β細胞におけるSrcの役割とGPCRシグナルとの関連性

• 研究課題/領域番号: 23791028
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 千葉大学 (2012); 京都大学 (2011)
• 研究代表者: 向 英里 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (60362539)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: エネルギー / 糖質代謝異常 / 糖尿病 / 糖代謝 / インスリン分泌

研究概要

糖尿病状態ではチロシンキナーゼSrcの活性化により膵β細胞内の酸化ストレスが増加しインスリン分泌が減少していること、またGPCRリガンドはそのSrc活性化を抑制し酸化ストレスを軽減する新たな作用を持つことを今までに明らかにした。今回、β細胞におけるSrcの役割について、糖尿病状態のみならずグルコースによるインスリン分泌やGPCRリガンドによる増強機構にSrc分子が関与していること、そのメカニズムとしてグルコキナーゼの活性調節を行っていることが明らかとなり、インスリン分泌におけるSrcの重要性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Reduction of reactive oxygen species ameliorates metabolism-secretion coupling in islets of diabetic GK rats by suppressing lactate overproduction (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Fujimoto S, Sato Y, Nishi Y, Mukai E, Yamano G, Sato H, Tahara Y, Ogura K, Nagashima K, Inagaki N.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: ahead of print
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of reactive oxygen species ameliorates metabolism-secretion coupling in islets of diabetic GK rats by suppressing lactate overproduction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Fujimoto S, Sato Y, Nishi Y, Mukai E, Yamano G, Sato H, Tahara Y, Ogura K, Nagashima K, Inagaki N.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: ahead of print
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of endogenous ROS production in impaired metabolism-secretion coupling of diabetic pancreaticβcells (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto S, Mukai E, Inagaki N
  • 雑誌名: Prog Biophys Mol Biol 巻: 107 号: 2 ページ: 304-310
  • DOI: 10.1016/j.pbiomolbio.2011.07.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-diiensional ex vivo imaging and analysis of intraportal islet transplants (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto H, Toyoda K, Okitsu T, Liu X, Mukai E, Zhuang X, Uemoto S, Mochizuki N, Inagaki N
  • 雑誌名: Transplant International 巻: 24 号: 8 ページ: 839-844
  • DOI: 10.1111/j.1432-2277.2011.01271.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of mitochondrial phosphate carrier in metabolism-secretion coupling in rat insulinoma cell line INS-1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishi Y, Fujimoto S, Sasaki M, Mukai E, Sato H, Sato Y, Tahara Y, Nakamura Y, Inagaki N
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 435 号: 2 ページ: 421-430
  • DOI: 10.1042/bj20101708
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Mitochondrial Phosphate Carrier in Metabolism-Secretion Coupling in Rat Insulinoma Cell Line INS-1. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishi, Y., Fujimoto, S., Sasaki, M., Mukai, E., Sato, H., Sato, Y., Tahara, Y., Nakamura, Y., Inagaki, N.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 435(2) ページ: 421-430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of endogenous ROS production in impaired metabolism-secretion coupling of diabetic pancreatic β cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, S., Mukai, E., Inagaki, N.
  • 雑誌名: Progress in Biophysics and Molecular Biology 巻: 107(2) ページ: 304-310
• [学会発表] VEGFシグナル阻害はSDTラットにおける膵島β細胞障害と糖尿病発症を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 向英里、太田毅、河村治清、笹瀬智彦、李恩瑛、森田亜州華、稲垣暢也、岩永敏彦、三木隆司
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] SDTラットでは膵島内のVEGFシグナル亢進がβ細胞を障害し糖尿病を引き起こす (2013)
  • 著者名/発表者名: 向英里、太田毅、河村治清、笹瀬智彦、李恩瑛、森田亜州華、稲垣暢也、岩永敏彦、三木隆司
  • 学会等名: 第27回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Enhanced VEGF signaling in islets contributes to β-cell injury and consequential diabetes in SDT rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Mukai E, Ohta T, Kawamura H, Lee EY, Morita A, Inagaki N, Iwanaga T, Miki T.
  • 学会等名: 9^<th> International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4^<th> Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] procyanidinsinprove glucose tolerance in diabetic ob/ob mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogura K, Nagashima K, Shoji T, Sato Y, Tahara Y, Yamano G, Sato H, Ogura M, Mukai E, Fujimoto S, Inagaki N. Apple
  • 学会等名: 9^<th> International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4^<th> Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Palmitate induces beta-cell dysfunction by activating NADPH oxidase through via the Src kinase signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Fujimoto S, Mukai E, Sato S, Tahara Y, Ogura K, Yamano G, Ogura M, Nagashima K, Inagaki N.
  • 学会等名: 9^<th> International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4^<th> Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Development of 123I-labeled derivative targeting to GLP-1 receptor for insulinoma SPECT imaging (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhuang X, Toyoda K, Fujimoto H, Kimura H, Ogawa Y, Mukai E, Ueda M, Temma T, Hirai M, Takagi M, Kon A, Matsuda H, Ono M, Saji H, Inagaki N.
  • 学会等名: 9^<th> International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4^<th> Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Src regulates insulin secretion by modulating glucokinase activity in INS-1 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Fujimoto S, Nagashima K, Mukai E, Ogura M, Sato Y, Yamano G, Tahara Y, Ogura K, Sugizaki K, Inagaki N.
  • 学会等名: 9^<th> International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4^<th> Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Development of non-invasive PET probe for quantifying pancreatic b-cell mass usingfluorine-18-labeled exendin-4 (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto H, Toyoda K, Kimura H, Ogawa Y, Mukai E, Zhuang X, Ueda M, Temma T, Hirai M, Matsuda H, Saji H, Inagaki N.
  • 学会等名: 9^<th> International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4^<th> Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] 活性酸素種抑制によるWarburg効果改善を介するGKラットインスリン分泌障害改善効果-癌代謝類似代謝障害制御の重要性- (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐々木真弓、藤本新平、西勇一、向英里、佐藤雄一、佐藤広規、田原裕美子、小倉かさね、山野言、長嶋一昭、稲垣暢也
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 活性酸素種抑制によるWarburg効果改善を介するGKラットインスリン分泌障害改善効果－癌代謝類似代謝障害制御の重要性－ (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐々木真弓、藤本新平、西勇一、向英里、佐藤雄一、佐藤広規、田原裕美子、小倉かさね、山野言、長嶋一昭、稲垣暢也
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Enhanced VEGF signaling in islets contributes to b-cell injury and consequential diabetes in SDT rats. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mukai E, Ohta T, Kawamura H, Lee EY, Morita A, Inagaki N, Iwanaga T, Miki T.
  • 学会等名: 9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Apple procyanidinsinprove glucose tolerance in diabetic ob/ob mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogura K, Nagashima K, Shoji T, Sato Y, Tahara Y, Yamano G, Sato H, Ogura M, Mukai E, Fujimoto S, Inagaki N.
  • 学会等名: 9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Palmitate induces beta-cell dysfunction by activating NADPH oxidase through via the Src kinase signaling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Fujimoto S, Mukai E, Sato S, Tahara Y, Ogura K, Yamano G, Ogura M, Nagashima K, Inagaki N.
  • 学会等名: 9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Development of 123I-labeled derivative targeting to GLP-1 receptor for insulinoma SPECT imaging. (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhuang X, Toyoda K, Fujimoto H, Kimura H, Ogawa Y, Mukai E, Ueda M, Temma T, Hirai M, Takagi M, Kon A, Matsuda H, Ono M, Saji H, Inagaki N.
  • 学会等名: 9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Src regulates insulin secretion by modulating glucokinase activity in INS-1 cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Fujimoto S, Nagashima K, Mukai E, Ogura M, Sato Y, Yamano G, Tahara Y, Ogura K, Sugizaki K, Inagaki N.
  • 学会等名: 9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Development of non-invasive PET probe for quantifying pancreatic b–cell mass using fluorine-18-labeled exendin-4. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto H, Toyoda K, Kimura H, Ogawa Y, Mukai E, Zhuang X, Ueda M, Temma T, Hirai M, Matsuda H, Saji H, Inagaki N.
  • 学会等名: 9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Exendin-4はGKラット膵島においてEpac依存性にSrc活性を抑制することによりROS産生を減少させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 向英里、藤本新平、佐藤広規、小根山千歳、佐藤雄一、佐々木真弓、西勇一、岡田雅人、稲垣暢也
  • 学会等名: 第25回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] eNOS欠損マウスを用いたメトホルミンによる肝糖新性抑制機序および血糖低下作用機序の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田義人、細川雅也、藤本新平、Abudukadier Abulizi、小原章央、向英里、小倉雅仁、中村靖彦、長嶋一昭、清野裕、稲垣暢也
  • 学会等名: 第25回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Role of Mitochondrial Phosphate Carrier in Metabolism-Secretion Coupling in Rat Insulinoma Cell Line INS-1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishi Y, Fujimoto S, Sasaki M, Mukai E, Sato H, Sato Y, Tahara Y, Nakamura Y, Inagaki N.
  • 学会等名: 16^<th> Japan-Korea Symposium on Diabetes Mellitus
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] Development of non-invasive PET probe for quantifying pancreatic β-cell mass using fluorine-18-labeled exendin-4 (2011)
  • 著者名/発表者名: Toyoda K, Kimura H, Fujimoto H, Zhuang X, Mukai E, Ogawa Y, Hirao K, Matsuda H, Kawashima H, Ueda M, Temma T, Saji H, Inagaki N.
  • 学会等名: 71th Scientific Sessions of AmericanDiabetes Association
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Non-invasive SPECT imaging of pancreatic islets targeting glucagon-like peptide-1 receptors (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto H, Toyoda K, Kimura H, Ogawa Y, Mukai E, Zhuang X, Kawashima H, Matsuda H, Hirao K, Saji H, Inagaki N.
  • 学会等名: 71th Scientific Sessions of American Diabetes Association
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Role of endogenos ROS production in metabolism-secretion coupling of pancreatic β-cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimpei Fujimoto, Eri Mukai, Nobuya Inagaki
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学 会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] GLP-1受容体を標的とする非侵襲的イメージングのためのPET用プローブの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 豊田健太郎、木村寛之、藤本裕之、小川祐、向英里、庄暁桐、河嶋秀和、平尾佳、松田洋和、佐治英郎、稲垣暢也
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] GLP-1受容体を標的とするSPECT用膵島イメージングプローブの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤本裕之、豊田健太郎、木村寛之、小川祐、向英里、庄暁桐、河嶋秀和、平尾佳、松田洋和、佐治英郎、稲垣暢也
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] マウス同系膵島移植において、ONO-1301はPGI2受容体を介する膵β細胞保護作用によって膵島の生着を改善する (2011)
  • 著者名/発表者名: 庄暁桐、豊田健太郎、劉喜宝、向英里、藤本裕之、酒井芳紀、、古家敷智之、松本邦夫、成宮周、稲垣暢也
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 膵β細胞の代謝分泌連関におけるミトコンドリアリン酸キャリアの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西勇一、藤本新平、佐々木真弓、向英里、佐藤広規、佐藤雄一、田原裕美子、中村靖彦、稲垣暢也
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 受賞講演 Role of endogenos ROS production in metabolism-secretion coupling of pancreatic b-cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, S., Mukai, E., Inagaki, N.
  • 学会等名: 第54回 日本糖尿病学会年次学術集会(招待講演)
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] GLP-1受容体を標的とする非侵襲的イメージングのためのPET用プローブの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 豊田健太郎、木村寛之、藤本裕之、小川祐、向英里、庄暁桐、河嶋秀和、平尾佳、松田洋和、佐治英郎、稲垣暢也
  • 学会等名: 第54回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 膵β細胞の代謝分泌連関におけるミトコンドリアリン酸キャリアの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西勇一、藤本新平、佐々木真弓、向英里、佐藤広規、佐藤雄一、田原裕美子、中村靖彦、稲垣暢也
  • 学会等名: 第54回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] GLP-1受容体を標的とするSPECT用膵島イメージングプローブの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤本裕之、豊田健太郎、木村寛之、小川祐、向英里、庄暁桐、河嶋秀和、平尾佳、松田洋和、佐治英郎、稲垣暢也
  • 学会等名: 第54回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] マウス同系膵島移植において、ONO-1301はPGI2受容体を介する膵β細胞保護作用によって膵島の生着を改善する (2011)
  • 著者名/発表者名: 庄暁桐、豊田健太郎、劉喜宝、向英里、藤本裕之、酒井芳紀、、古家敷智之、松本邦夫、成宮周、稲垣暢也
  • 学会等名: 第54回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Development of non-invasive PET probe for quantifying pancreatic b-cell mass using fluorine-18-labeled exendin-4. (2011)
  • 著者名/発表者名: Toyoda, K., Kimura, H., Fujimoto, H., Zhuang, X., Mukai, E., Ogawa, Y., Hirao, K., Matsuda, H., Kawashima, H., Ueda. M., Temma, T., Saji, H., Inagaki, N.
  • 学会等名: 71th Scientific Sessions of American Diabetes Association
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Non-invasive SPECT imaging of pancreatic islets targeting glucagon-like peptide-1 receptors. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, H., Toyoda, K., Kimura, H., Ogawa, Y., Mukai, E., Zhuang, X., Kawashima, H., Matsuda, H., Hirao, K., Saji, H., Inagaki, N.
  • 学会等名: 71th Scientific Sessions of American Diabetes Association
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Role of Mitochondrial Phosphate Carrier in Metabolism-Secretion Coupling in Rat Insulinoma Cell Line INS-1. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishi, Y., Fujimoto, S. , Sasaki, M., Mukai, E., Sato, H., Sato, Y., Tahara, Y., Nakamura, Y., Inagaki, N.
  • 学会等名: 16th Japan-Korea Symposium on Diabetes Mellitus
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] Exendin-4はGKラット膵島においてEpac依存性にSrc活性を抑制することによりROS産生を減少させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 向英里、藤本新平、佐藤広規、小根山千歳、佐藤雄一、佐々木真弓、西勇一、岡田雅人、稲垣暢也
  • 学会等名: 第25回 日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] eNOS欠損マウスを用いたメトホルミンによる肝糖新性抑制機序および血糖低下作用機序の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田義人、細川雅也、藤本新平、Abudukadier Abulizi、小原章央、向英里、小倉雅仁、中村靖彦、長嶋一昭、清野裕、稲垣暢也
  • 学会等名: 第25回 日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
• [図書] 低血糖についての新しい知見1.インクレチン関連薬とスルホニル尿素薬のによる低血糖 (2011)
  • 著者名/発表者名: 向英里、稲垣暢也
  • 出版者: 糖尿病学会誌、(社)日本糖尿病学会
• [図書] Clinical Note DPP-4阻害薬とSU薬併用による低血、Diabetes Journal(糖尿病と代謝) (2011)
  • 著者名/発表者名: 向英里、稲垣暢也
  • 出版者: (株)協和企画
• [図書] III-5.インクレチン関連薬とSU薬併用時における重症低血糖発症メカニズムとその対策 (2011)
  • 著者名/発表者名: 向英里、藤本新平、稲垣暢也
  • 出版者: 日本臨床、(株)日本臨床社
• [図書] 日本臨床，69-5 (2011)
  • 著者名/発表者名: 向英里、藤本新平、稲垣暢也
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: インクレチン関連薬とSU薬併用時における重症低血糖発症メカニズムとその対策
• [図書] Diabetes Journal（糖尿病と代謝），39-1 (2011)
  • 著者名/発表者名: 向英里、稲垣暢也
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: DPP-4阻害薬とSU薬併用による低血糖
• [図書] 糖尿病，54-12 (2011)
  • 著者名/発表者名: 向英里、稲垣暢也
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 「低血糖についての新しい知見」１．インクレチン関連薬とスルホニル尿素薬のによる低血糖