次世代シークエンサー・包括的エピゲノム解析による肝癌多段階発癌責任遺伝子の同定

• 研究課題/領域番号: 24249068
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 高山 忠利 日本大学, 医学部, 教授 (30280944)
• 研究分担者: 緑川 泰 日本大学, 医学部, 助教 (10292905) ; 堤 修一 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (30345152) ; 辻 真吾 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任助教 (80431823)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 45,240千円 (直接経費: 34,800千円、間接経費: 10,440千円); 2014年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円); 2013年度: 15,470千円 (直接経費: 11,900千円、間接経費: 3,570千円); 2012年度: 22,490千円 (直接経費: 17,300千円、間接経費: 5,190千円)
• キーワード: 肝癌多段階発癌 / 次世代シークエンス / p53 / WNT / TERT / 統合解析 / 早期肝癌 / 次世代シークエンサー / ＷＮＴ経路 / p53経路 / β-カテニンン / SWI/SNF / PI3K?mTOR / 肝細胞癌 / 包括的メチル化解析 / 発癌メカニズム

研究成果の概要

早期肝癌は慢性肝疾患より発生し、脱分化を経て古典的肝癌へと進展してゆく。本研究では次世代シークエンサーを用いて早期肝癌47例、古典的肝癌105例について統合解析を行い肝発癌・進展における責任遺伝子を同定した。遺伝子変異はWNT、p53/RB経路、MLLが早期肝癌の段階で、SWI/SNF複合体、PI3K経路が古典的肝癌のみで変化していたが、WNT下流遺伝子及びp53/RB関連の細胞周期遺伝子の発現上昇は早期肝癌では認められず、各経路の遺伝子変異を伴う古典的肝癌のみで活性化されていた。また、TERT遺伝子は早期肝癌の段階から複数の原因により発現上昇し肝発癌の原因の一つとなっていると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Decreased blood loss reduces postoperative complications in resection for hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aramaki O, Takayama T, Higaki T, Nakayama H, Ohkubo T, Midorikawa Y, Moriguchi M, Matsuyama Y.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: in press 号: 8 ページ: 585-591
  • DOI: 10.1002/jhbp.101
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transmembrane serine protease TMPRSS2 activates hepatitis C virus infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Esumi M, Ishibashi M, Yamaguchi H, Nakajima S, Tai Y, Kikuta S, Sugitani M, Takayama T, Tahara M, Takeda M, Wakita T
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 61(2) 号: 2 ページ: 438-47
  • DOI: 10.1002/hep.27426
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trans-ancestry mutational landscape of hepatocellular carcinoma genomes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Totoki Y, Tatsuno K, Covington KR, Ueda H, Creighton CJ, Kato M, Tsuji S, Donehower LA, Slagle BL, Nakamura H, Yamamoto S, Shinbrot E, Hama N, Lehmkuhl M, Hosoda F, Arai Y, Walker K, Dahdouli M, Gotoh K, Nagae G, Gingras MC, Muzny DM, …, Takayama T, Fukayama M, Gibbs RA, Wheeler DA, Aburatani H, Shibata T
  • 雑誌名: Nat Genet. 巻: 46 号: 12 ページ: 1267-73
  • DOI: 10.1038/ng.3126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical outcomes in patients with hepatocellular carcinoma associated with metabolic syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Takayama T, Midorikawa Y, Higaki T, Nakayama H, Moriguchi M, Tsuji S.
  • 雑誌名: World Jｏｕｒｎａｌ ｏｆ Surgｅｒｙ 巻: ３９ 号: 2 ページ: 471-7
  • DOI: 10.1007/s00268-014-2828-0
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aberrant promoter methylation of PPP1R3C and EFHD1 in plasma of colorectal cancer patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takane K, Midorikawa Y, Yagi K, Sakai A, Aburatani H, Takayama T, Kaneda A
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 3 号: 5 ページ: 1235-45
  • DOI: 10.1002/cam4.273
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subcutaneous drainage to prevent wound infection in liver resection: a randomized controlled trial. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Takayama T, Okubo T, Higaki T, Midorikawa Y, Moriguchi M, Aramaki O, Yamazaki S..
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci 巻: 21 号: 7 ページ: 509-517
  • DOI: 10.1002/jhbp.93
  • 査読あり
• [雑誌論文] Postoperative outcomes of patients with hepatocellular carcinoma negative for all virus-related markers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamato I, Takayama T, Midorikawa Y, Higaki T, Nakayama H, Moriguchi M, Nakajima Y, Matsuoka S, Ogawa M, Moriyama M.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 43 号: 8 ページ: 865-870
  • DOI: 10.1007/s00595-012-0308-4
  • NAID: 10031189765
  • 査読あり
• [雑誌論文] Good Candidates for a Third Liver Resection of Colorectal Metastasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Takayama T, Okada S, Iwama A, Midorikawa Y, Moriguchi M, Nakayama H, Higaki T, Sugitani M.
  • 雑誌名: World J Suegery 巻: 37 号: 4 ページ: 847-853
  • DOI: 10.1007/s00268-012-1887-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of docetaxel in gastric cancer patients with malignant ascites. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamegai H, Kaiga T, Kochi M, Fujii M, Kanamori N, Mihara Y, Funada T, Shimizu H, Jinno D, Takayama T.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 71 号: 3 ページ: 727-731
  • DOI: 10.1007/s00280-012-2066-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marginal survival benefit in the treatment of early hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Midorikawa Y
  • 雑誌名: J Hepatolo 巻: 58 号: 2 ページ: 306-11
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2012.09.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Criteria for drain removal following liver resection. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S
  • 雑誌名: Br J Surg 巻: 99 号: 11 ページ: 1584-90
  • DOI: 10.1002/bjs.8916
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chimeric acceleration by donor CD4+CD25+T-reg depleted fraction in splenocyte transplantation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kutsuna N
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 172 号: 1 ページ: 133-8
  • DOI: 10.1016/j.jss.2012.01.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDX1 directs gastric intestinal metaplasia via induction of stemness-associated reprogramming factors SALL4 and KLF5 (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujii, Y.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci.USA 巻: 109 号: 50 ページ: 20584-20589
  • DOI: 10.1073/pnas.1208651109
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNF alpha signals through specialized factories where responsive coding and miRNA genes are transcribed. (2012)
  • 著者名/発表者名: Papantonis, A., Kohro, T., Baboo, S., Larkin, J.D., Deng, B., Short, P., Tsutsumi, S., Taylor, S.,Kanki, Y., Kobayashi, M., Li, G., Poh, H., Ruan,X., Aburatani, H., Ruan, Y., Kodama, T., Wada,Y., and Cook, P. R.
  • 雑誌名: The EMBO journal 巻: 31 号: 23 ページ: 4404-4414
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sox21 promotes hippocampal adult neurogenesis via the transcriptional repression of the Hes5 gene. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuda S
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 32 ページ: 12543-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic change of chromatin conformation in response to hypoxia enhances the expression of GLUT3 (SLC2A3) by cooperative interaction of hypoxia-inducible factor 1 and KDM3A. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mimura I
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: Aug;32(15) 号: 15 ページ: 3018-3032
  • DOI: 10.1128/mcb.06643-11
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of aberrant pathways by integrated analysis in stepwise hepatocarcinogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Midorikawa Y, Yamamoto S, Tatsuno K, Takayama T, Aburatani H.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-05 – 2014-09-07
• [学会発表] 次世代シークエンサー・包括的エピゲノム解析による早期肝癌の統合的ゲノム解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 緑川 泰、高山忠利、山本尚吾、辻 真吾、永江玄太、辰野健二、油谷浩幸
  • 学会等名: 第50回日本肝癌研究会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-06
• [学会発表] Identification of inactivating mutations in stepwise hepatocarcinogenesis using next generation sequencer (2014)
  • 著者名/発表者名: Midorikawa Y, Yamamoto S, Tatsuno K, Takayama T, Aburatani H.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [学会発表] RNAシークエンシングエクソームシークエンスによる肝癌多段階発癌メカニズムの解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 緑川 泰
  • 学会等名: 第113回日本外科学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Identification of mutation patterns using exome sequencing for stepwise progression of hepatocarcinogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: 緑川 泰
  • 学会等名: 第72回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ランダムフォレストを用いたFOLFOX療法感受性予測による個別化医療への臨床応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 緑川泰
  • 学会等名: 第23回日本消化器癌発生学会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] Integrative analysis of methylation and expression profiles for discovering functional key molecules in colorectal cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Midorikawa Y
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: 札幌
• [図書] 最新肝癌学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 緑川 泰、山本尚吾、高山忠利、油谷浩幸
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 肝細胞がん治療のpractice (2014)
  • 著者名/発表者名: 緑川 泰、高山忠利
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: メジカルビュー
• [図書] The Liver Cancer Journal (2014)
  • 著者名/発表者名: 緑川 泰、山本尚吾、高山忠利、油谷浩幸
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: メディカルレビュー
• [図書] メタボ案癌 (2013)
  • 著者名/発表者名: 緑川泰、高山忠利
  • 出版者: アークメディア
• [図書] 肝癌診療Q&A (2013)
  • 著者名/発表者名: 緑川泰、高山忠利
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 肝細胞癌のすべて2012 治療法の進歩 (2012)
  • 著者名/発表者名: 緑川泰
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: アークメディア