ＲＮＡ創薬を目指す実用的ＲＮＡ分子の創製と核酸オリゴマーのＰＥＴプローブ化

• 研究課題/領域番号: 24390025
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 北出 幸夫 岐阜大学, 工学部, 教授 (20137061)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2014年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2013年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2012年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
• キーワード: RNA創薬 / オリゴヌクレオチド / クリック反応 / ラベル標識化 / 薬物動態 / PETプローブ / バイオイメージング / ドラッグデリバリー / ＲＮＡ創薬 / ラベル標識 / ＰＥＴプローブ

研究成果の概要

核酸オリゴマーのクリック反応によるポスト修飾が可能なエチニルベンゼン置換型グリコール及び1－デオキシ-1－エチニルリボースの新規合成法の開発、並びに塩基部欠損型リボースの簡便合成法を確立し、それらをRNAオリゴマーに誘導した。 さらに、クリック反応などを用いてRNA3’-末端ダングリングエンド部にグルコサミン誘導体を導入した二本鎖RNAの開発し、その機能評価を実施した。 また、ヌクレアーゼ耐性やオフターゲット効果の回避を念頭としたRNA3’-末端ダングリングエンド部修飾法の開発にも成功した。化学修飾miR-205を開発し、イヌ・メラノーマに対する臨床試験を実施中である。

研究成果

• [雑誌論文] Cu/HP20-Catalyzed Solvent-Free Huisgen Cycloaddition at Ordinary Temperatures (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Kitamura, Kazumi Taniguchi, Tomohiro Maegawa, Yasunari Monguchi, Yukio Kitade, Hironao Sajiki
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 巻: 88 号: 1 ページ: 233-243
  • DOI: 10.3987/com-13-s(s)6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bioenergetics and Gene Silencing Approaches for Unraveling Nucleotide Recognition by the Human EIF2C2/Ago2 PAZ Domain (2014)
  • 著者名/発表者名: Mahmoud Kandeel, Abdullah Al-Taher, Remi Nakashima, Tomoya Sakaguchi, Ali Kandeel, Yuki Nagaya, Yoshiaki Kitamura, Yukio Kitade
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 5 ページ: e94538-e94538
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0094538
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of ethynylbenzene-substituted glycol as a versatile probe for labeling oligonucleotides (2014)
  • 著者名/発表者名: Qin Ren, Kana Tsunaba, Yoshiaki Kitamura, Remi Nakashima, Aya Shibada, Masato Ikeda, Yukio Kitade.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 24 号: 6 ページ: 1519-1522
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.01.082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemically Modified Synthetic microRNA-205 Inhibits the Growth of Melanoma Cells In Vitro and In Vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, S., Iwasaki, J., Kumazaki, M., Mori, T., Maruo, K., Saka,i H., Yamada, N., Shimada, K., Naoe, T., Kitade, Y., and Akao, Y.
  • 雑誌名: Mol. Ther. 巻: 21 号: 6 ページ: 1204-1211
  • DOI: 10.1038/mt.2013.70
  • 査読あり
• [雑誌論文] In silico molecular docking analysis of the human Argonaute2 PAZ domain reveals insights into RNA interference (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Kandeel, Y. Kitade
  • 雑誌名: Journal of computer-aided molecular design 巻: 27 号: 7 ページ: 605-614
  • DOI: 10.1007/s10822-013-9665-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of oligonucleotides with glucosamine at the 3'-position and evaluation of their biological activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Xiong Luo, Takahiro Sugiura, Remi Nakashima, Yoshiaki Kitamura, Yukio Kitade
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 23 号: 14 ページ: 4157-4161
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.05.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemically modified siRNAs and miRNAs bearing urea/thioures-bridged aromatic compounds at their 3'-end for RNAi therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Kitamura, Yuki Masegi, Shunsuke Ogawa, Remi Nakashima, Yukihiro Akao, Yoshihito Ueno, Yukio Kitade
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 21 号: 15 ページ: 4494-4501
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.05.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Computational Analysis of siRNA Recognition by the Ago2 PAZ Domain and Identification of the Determinants of RNA-Induced Gene Silencing (2013)
  • 著者名/発表者名: Kandeel Mahmoud, Kitade, Yukio
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereoselective synthesis of 1-deoxy-1-ethynyl-β-D-ribofuranose as a versatile scaffold (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Kitamura, Kana Edayoshi, Yukio Kitade
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 巻: 53 号: 51 ページ: 6987-6989
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2012.10.053
  • 査読あり
• [学会発表] グルコサミン結合型 RNA 分子の合成とその機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柴田 綾、溝口 真帆代、喜多村 徳昭、池田 将、北出 幸夫
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学
  • 年月日: 2015-03-26
• [学会発表] 生体親和性グルコサミン結合型RNA分子の合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 溝口真帆代、柴田綾、喜多村徳昭、池田将、北出幸夫
  • 学会等名: 第45回 中部化学関係学協会支部連合秋季大会
  • 発表場所: 中部大学
  • 年月日: 2014-11-30
• [学会発表] 化学修飾siRNAの合成とそのオフターゲット効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河出美和、中島礼美、喜多村徳昭、北出幸夫
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・ 日本薬学会東海支部 合同学術大会2014（第24回日本病院薬剤師会東海ブロック学術大会・ 平成26年度日本薬学会東海支部例会）
  • 発表場所: 静岡県立大学
  • 年月日: 2014-11-09
• [学会発表] クリック反応によるＰＥＴラベル化ＲＮＡ合成と評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 牧野洋平、仁欽、喜多村徳昭、北出幸夫
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・ 日本薬学会東海支部 合同学術大会2014（第24回日本病院薬剤師会東海ブロック学術大会・ 平成26年度日本薬学会東海支部例会）
  • 発表場所: 静岡県立大学
  • 年月日: 2014-11-09
• [学会発表] Synthesis of oligonucleotides possessing ethynyl groups and rapid ligand-free click reaction for PET labeling (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Kitamura, Qin Ren, Kana Tsunaba, Aya Shibata, Masato Ikeda, Yukio Kitade
  • 学会等名: 第41回 国際核酸化学シンポジウム
  • 発表場所: 北九州国際会議場
  • 年月日: 2014-11-05
• [学会発表] SYNTHESIS OF OLIGONUCLEOTIDES POSSESSING ETHYNYLBENZENE GLYCOL AND THEIR APPLICATION FOR PET-LABELING (2014)
  • 著者名/発表者名: Yukio Kitade, Qin Ren, Yoshiaki Kitamura, Remi Nakashima, Aya Shibata and Masato Ikeda
  • 学会等名: 21st International Roundtable on Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids - Chemical Biology of Nucleic Acids
  • 発表場所: PoznanUniversity(ポーランド）
  • 年月日: 2014-08-24 – 2014-08-28
• [学会発表] ＲＮＡ医薬の開発を目指した3’-末端修飾ＲＮＡの合成と機能評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 喜多村徳昭、小川俊介、Mohmoud Kandeel、北出幸夫
  • 学会等名: 第60 回 日本薬学会東海支部総会・大会2014
  • 発表場所: 鈴鹿医療科学大学白子キャンパス
  • 年月日: 2014-07-10
• [学会発表] オフターゲット効果の回避を目指した3'末端化学修飾siRNAの合成とその評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河出美和、中島礼美、喜多村徳昭、北出幸夫
  • 学会等名: 日本薬学会 第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館
• [学会発表] マラリアTMPキナーゼのヌクレオチド認識能評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: マハモウド・カンデイール
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2013-03-29
• [学会発表] オフターゲット効果の回避を目的とした3'末端化学修飾siRNAの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中島礼美
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2013-03-29
• [学会発表] RNA創薬を目指す塩基部欠損型デオキシリボヌクレオシドの合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長屋優貴、中島礼美、喜多村徳昭、池田将、北出幸夫
  • 学会等名: 第59回 日本薬学会東海支部総会・大会
  • 発表場所: 名城大学
• [学会発表] エチニルベンゼン置換型グリコールを導入した核酸オリゴマーの合成とその性質 (2013)
  • 著者名/発表者名: 仁 欽、綱場佳奈、喜多村徳昭、柴田綾、池田将、北出幸夫
  • 学会等名: 第59回 日本薬学会東海支部総会・大会
  • 発表場所: 名城大学
• [学会発表] Synthesis of the chemically modified miRNAs and their anticancer activities (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukio Kitade
  • 学会等名: MicroRNAs Europe 2013 Symposium
  • 発表場所: ケンブリッジ大学（イギリス）
• [学会発表] Synthesis and evaluation of the chemically modified dangling ends on double-stranded RNA: an RNA interference investigation (2013)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Ogawa, Remi Nakashima, Mahmoud Kandeel, Yoshiaki Kitamura, Masato Ikeda, Yukio Kitade
  • 学会等名: 第40回 国際核酸化学シンポジウム
  • 発表場所: 神奈川大学
• [学会発表] Synthesis and properties of modified siRNAs bearing 1,2-dideoxy-D-ribofuranose in their 3’-dangling end (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nagaya, Kazumi Taniho, Ayaka Kobayashi, Mahoyo Mizoguchi, Yoshiaki Kitamura, Remi Nakashima, Masato Ikeda, Yukio Kitade
  • 学会等名: 第40回 国際核酸化学シンポジウム
  • 発表場所: 神奈川大学
• [学会発表] Chemical modifications at the 3’-terminus of siRNA for suppressing off-target effects (2013)
  • 著者名/発表者名: Remi Nakashima, Miwa Kawade, Yoshiaki Kitamura, Masato Ikeda, Yukio Kitade
  • 学会等名: 第40回 国際核酸化学シンポジウム
  • 発表場所: 神奈川大学
• [学会発表] Stereoselective synthesis of 1-deoxy-1-ethynyl-β-D-ribofuranose and its applications (2012)
  • 著者名/発表者名: 枝吉佳奈
  • 学会等名: 第39回国際核酸化学シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋大学豊田講堂(愛知県)
  • 年月日: 2012-11-15
• [学会発表] Synthesis and biological properties of double-stranded RNAs containin g 1-deoxy-Dribofuranose (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林彩花
  • 学会等名: 第39回国際核酸化学シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋大学豊田講堂(愛知県)
  • 年月日: 2012-11-15
• [学会発表] Synthesis of urea-substituted microRNAs possessing nuclease-resistance and their anticancer activities (2012)
  • 著者名/発表者名: 北出幸夫
  • 学会等名: 第20回国際ヌクレオシド, ヌクレオチド, 核酸ラウンドテーブル
  • 発表場所: モントリオール(カナダ)
  • 年月日: 2012-08-05
• [産業財産権] ｵﾘｺﾞﾇｸﾚｵﾁﾄﾞ誘導体及びそれを用いたｵﾘｺﾞﾇｸﾚｵﾁﾄﾞ構築物並びに それらの製造方法 (2015)
  • 発明者名: 北出 幸夫、柴田 綾
  • 権利者名: 国立大学法人岐阜大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-060689
  • 出願年月日: 2015-03-24
• [産業財産権] RNA干渉剤、その製造方法及びその利用 (2013)
  • 発明者名: 北出幸夫 中島礼美
  • 権利者名: 国立大学法人岐阜大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-11-29
  • 外国