亜鉛輸送体の発現調節による内皮細胞機能制御とその異常に基づく重金属の毒性発現

• 研究課題/領域番号: 24390034
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境系薬学
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 鍜冶 利幸 東京理科大学, 薬学部, 教授 (90204388)
• 研究分担者: 山本 千夏 東邦大学, 薬学部, 教授 (70230571)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2015年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2014年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2013年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 金属輸送体 / 血管内皮細胞 / 亜鉛 / カドミウム / 細胞毒性 / 亜鉛輸送体 / サイトカイン / TGF-β / 血管平滑筋細胞 / メタロチオネイン / 生体分子 / 整理活性 / トランスポーター / 毒性学 / 金属生物学 / 生理活性

研究成果の概要

血管内皮細胞は血液と直に接している唯一のcell typeである。カドミウムの器官毒性が血管内皮細胞に対する毒性に依存する場合が報告されているが，その詳細は不明である。本研究は，カドミウムの細胞毒性を修飾する炎症性サイトカインTGF-βがALK5/Smad2/3/p38 MAPKシグナル経路を介して内皮細胞の亜鉛輸送体ZIP8の発現を誘導すること，およびカドミウムと亜鉛の相互作用にメタロチオネイン誘導だけでなくZIP8の発現レベルが重要であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of metallothionein isoforms by copper diethyldithiocarbamate in cultured vascular endothelial cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujie T, Segawa Y, Yoshida E, Kimura T, Fujiwara Y, Yamamoto C, Satoh M, Naka H, Kaji T.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 41 号: 2 ページ: 225-232
  • DOI: 10.2131/jts.41.225
  • NAID: 130005132663
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Zinc diethyldithiocarbamate as an inducer of metallothionein in cultured vascular endothelial cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujie T, Segawa Y, Uehara A, Nakamura T, Kimura T, Yoshida E, Yamamoto C, Uchiyama M, Naka H, Kaji T.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 41 号: 2 ページ: 217-224
  • DOI: 10.2131/jts.41.217
  • NAID: 130005132664
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Partial contribution of the Keap1-Nrf2 system to cadmium-mediated metallothionein expression in vascular endothelial cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinkai Y, Kimura T, Itagaki A, Yamamoto C, Taguchi K, Yamamoto M, Kumagai Y, Kaji T.
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol 巻: 295 ページ: 37-46
  • DOI: 10.1016/j.taap.2016.01.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Copper diethyldithiocarbamate as an activator of Nrf2 in cultured vascular endothelial cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujie T, Murakami M, Yoshida E, Tachinami T, Shinkai Y, Fujiwara Y, Yamamoto C, Kumagai Y, Naka H, Kaji T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Inorganic Chemistry 巻: 21 号: 2 ページ: 263-273
  • DOI: 10.1007/s00775-016-1337-z
  • NAID: 120007135582
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Heparan sulfate chains potentiate cadmium cytotoxicity in cultured vascular endothelial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Yamamoto C, Yoshida A, Kumagai Y, Kaji T.
  • 雑誌名: Arch Toxicol. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 259-267
  • DOI: 10.1007/s00204-014-1420-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cytotoxicity of organobismuth compounds with certain molecular structures can be diminished by replacing the bismuth atom with an antimony atom in the molecules (2015)
  • 著者名/発表者名: Kohri, K., Yoshida, E., Yasuike, S., Fujie, T., Yamamoto, C., Kaji, T.
  • 雑誌名: Journal of Toxicological Sciences 巻: 40 ページ: 321-327
  • NAID: 130005068415
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparative cytotoxicity of triphenylstibane and fluorine-substituted triarylpnictogens in cultured vascular endothelial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M., Fujie, T., Matsumura, M., Yoshida, E., Yamamoto, C., Fujiwara, Y., Yasuike, S., Kaji, T.
  • 雑誌名: Fundamental Toxicological Sciences 巻: 2 ページ: 61-66
  • NAID: 130005083360
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] カドミウムに曝露した血管内皮細胞におけるZIP8の発現 (2014)
  • 著者名/発表者名: 髙橋涼香，山本千夏，鍜冶利幸
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 134 ページ: 805-807
  • NAID: 130004756448
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Convenient method to assess chemical modification of protein thiols by I electronhilic metals (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyama T, Shinkai Y, Yazawa A, Kakehashi H, Kaji T and Kumagai Y.
  • 雑誌名: Chem Biol Interact 巻: (In press) ページ: 41-48
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2014.02.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of VEGF-related proteins in cultured human brain microvascular endothelial cells and pericytes after exposure to methylmercury (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirooka, T., Yamamoto, C., Yasutake, A., Eto, K., and Kaji, T.
  • 雑誌名: JOURNAL OF TOXICOLOGICAL SCIENCES 巻: 38 ページ: 837-845
  • NAID: 130004447087
  • 査読あり
• [雑誌論文] A convenient method to assess chemical modification of protein thiols by electrophilic metals (2013)
  • 著者名/発表者名: Toyama, T., Shinkai, Y., Kaji, T. and Kumagai, Y.
  • 雑誌名: JOURNAL OF TOXICOLOGICAL SCIENCES 巻: 38 ページ: 477-484
  • NAID: 10031158913
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased thrombin activity by a Congolese herbal medicine used in sicklecellanemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Nsimba, M.M., Lami, J.N., Hayakawa, Y., Yamamoto, C., and Kaji, T.
  • 雑誌名: JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY 巻: 148 号: 3 ページ: 895-900
  • DOI: 10.1016/j.jep.2013.05.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of a Congolese herbal medicine used in sickle cell anemia on the expression of plasminogen activators in human coronary aortic endothelial cell culture (2013)
  • 著者名/発表者名: Nsimba, M.M., Yamamoto, C., Lami, J.N., Hayakawa, Y., and Kaji, T.
  • 雑誌名: JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY 巻: 146 号: 2 ページ: 594-599
  • DOI: 10.1016/j.jep.2013.01.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bis (L-cysteinato) zincate (II) as a coordination compound that induces metalloothionein gene transcription without inducing cell-stress-related gene transcription (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimura, T., et al.
  • 雑誌名: J.Inorg. Biochem. 巻: 117 ページ: 140-146
  • DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2012.07.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] S-Mercuration of rat sorbitol dehydrogenase by methylmercury causes its aggregation and the release of the zinc ion from the active site (2012)
  • 著者名/発表者名: Hironori Kanda, Takashi Toyama, Azusa Shinohara-Kanda, Akihiro Iwamatsu, Yasuhiro Shinkai, Toshiyuki Kaji, Makoto Kikushima, Yoshito Kumagai
  • 雑誌名: Achieves of Toxicology 巻: 86 号: 11 ページ: 1693-1702
  • DOI: 10.1007/s00204-012-0893-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bismuth protects against arsenite-induced inhibition of proteoglycan synthesis in cultured vascular endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, Y., et al.
  • 雑誌名: J. Toxicol. Sci. 巻: 37 ページ: 837-843
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular defense mechanisms against lead toxicity in the vascular system (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinkai, Y and Kaji, T
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 35 ページ: 1885-1891
  • NAID: 130001872282
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cytotoxicity of methylmercury in human microvascular endothelial cells and pericytes in culture (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirooka, T. and Kaji, T.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 巻: 36 ページ: 1201-1205
  • NAID: 130001872154
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro reversal of deformity and inhibition of aggregation of scikle red blood cells by two Congolese herbal medicines (2012)
  • 著者名/発表者名: Nsimba, M. M., et al.
  • 雑誌名: Journal of Medical Plants Research 巻: 6 ページ: 4801-4808
  • 査読あり
• [学会発表] 重金属の血管毒性研究からバイオ元素戦略バイオオルガノメタリクスへ (2015)
  • 著者名/発表者名: 鍜冶利幸
  • 学会等名: 第604回新潟薬科大学薬学総合セミナー
  • 発表場所: 新潟薬科大学（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] 銅錯体による血管内皮細胞メタロチオネイン誘導を制御する亜鉛輸送体 ZIP7 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森田遥香，藤江智也，中 寛史，吉田映子，鍜冶利幸
  • 学会等名: フォーラム2015：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] 亜鉛輸送体ZIP7を介した銅錯体による血管内皮細胞メタロチオネイン誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森田遥香，藤江智也，吉田映子，鍜冶利幸
  • 学会等名: 第２回東京環境健康薬学研究会
  • 発表場所: 東京理科大学（東京都新宿区神楽坂）
  • 年月日: 2015-08-21
• [学会発表] 血管平滑筋細胞におけるTGF-β1による亜鉛輸送体ZIP8遺伝子の発現調節機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武正文子，吉田映子，山本千夏，藤原泰之，鍜冶利幸
  • 学会等名: 第42回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 金沢市アートホール（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-06-29
• [学会発表] 有機-無機ハイブリッド分子を活用した血管内皮細胞のメタロチオネイン誘導機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鍜冶利幸
  • 学会等名: 第42回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: ホテル日航金沢（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-06-29
  • 招待講演
• [学会発表] 有機金属化合物の細胞毒性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本千夏，安池修之，鍜冶利幸
  • 学会等名: 第42回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 金沢市アートホール（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-06-29
  • 招待講演
• [学会発表] カドミウムの内皮細胞毒性に対する亜鉛の防御機構への金属輸送体発現の関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上原 茜，吉田 映子，山本 千夏，鍜冶 利幸
  • 学会等名: フォーラム2014 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城県）
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [学会発表] 血管内皮細胞において亜鉛は金属輸送体ZIP8の発現抑制を介してカドミウムの細胞毒性を防御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 上原 茜，山本 千夏，鍜冶 利幸
  • 学会等名: 第41回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県）
  • 年月日: 2014-07-02 – 2014-07-04
• [学会発表] 有機アンチモン化合物による血管内皮細胞のメタロチオネイン誘導 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正樹，藤江智也，松村実生，藤原泰之，木村朋紀，安池修之，山本千夏，佐藤雅彦，鍜冶利幸
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 血管内皮細胞に対する亜鉛とカドミウム相互作用は金属輸送体ZIP8の発現に介在される (2014)
  • 著者名/発表者名: 上原茜，山本千夏，鍜冶利幸
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 骨粗鬆症モデルマウスへの Zn(bpy)Cl2 の有効性評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石橋孝文，小野寺章，岡若奈，武田直也，弘内淳美，峯松真梨，矢埜みなみ，山本麻記子，米倉玲奈，安池修之，中寛史，内山真伸，佐藤雅彦，鍜冶利幸，伊藤徳夫，河合裕一
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 血管内皮細胞においてビグリカンはTGF-βと協調してSmad経路に介在されるシンデカン-4の発現を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 原崇人，新開泰弘，山本千夏，熊谷嘉人，鍜冶利幸
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 有機ビスマス化合物によるヒトGlyoxalase I 阻害の構造活性相関の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高澤涼子，嶋田奈実，安池修之，鍜冶利幸，田沼靖一
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 脂肪細胞分化及び脂肪滴の蓄積を抑制する亜鉛錯体の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 峯松真梨，小野寺章，石橋孝文，岡若奈，武田直也，弘内淳美，矢埜みなみ, 山本麻記子，米倉玲奈，安池修之，中寛史，内山真伸 , 佐藤雅彦，鍜冶利幸，伊藤徳夫，河合 裕一
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] バイオオルガノメタリクスへの招待 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鍜冶利幸
  • 学会等名: 東京理科大学総合研究機構分子連関相乗系研究部門平成25年度成果報告会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるFGF-2による亜鉛トランスポーター発現の調節 (2013)
  • 著者名/発表者名: 蜂須賀絵美,山本千夏,鍜冶利幸
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-30
• [学会発表] カドミウムに曝露した血管内皮細胞におけるZIP8の発現誘導 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋涼香,藤江智也,山本千夏,鍜冶利幸
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] カドミウムの血管内皮細胞毒性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本千夏,鍜冶利幸
  • 学会等名: 日本衛生学会第83回学術総会
  • 発表場所: 金沢(招待講演)
  • 年月日: 2013-03-24
• [学会発表] 血管内皮細胞においてNrf2およびメタロチオネインを誘導する有機-無機ハイブリッド 分子 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤江智也，中 寛史，立浪忠志，新開泰弘，山本千夏，藤原泰之，佐藤雅彦，熊谷嘉人，鍜冶利幸
  • 学会等名: 第40回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] バイオオルガノメタリクス（有機-無機ハイブリッド分子のバイオロジー）とは？ (2013)
  • 著者名/発表者名: 鍜冶利幸
  • 学会等名: 第40回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 千葉
  • 招待講演
• [学会発表] Cadmium selectively and strongly induces the expression of ZIP 8 1n vascular end othelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S., Fujie T., Yamamoto C., Kaji T.
  • 学会等名: The 6th International Congress of Asian Society of Toxicology
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-07-20
• [学会発表] Induction of SLC39A8 expression by FGF-2 in vascular endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Hachisuka E., Yamamoto C., Kaji T.
  • 学会等名: The 6th International Congress of Asian Society of Toxicology
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-07-20
• [学会発表] カドミウムによる血管内皮細胞ZIP 8の誘導 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋涼香,藤江智也,山本千夏,鍛冶利幸
  • 学会等名: 第39回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-07-18
• [学会発表] FGF-2による血管内皮細胞の亜鉛トランスポーター発現の調節 (2012)
  • 著者名/発表者名: 蜂須賀絵美,山本千夏,鍛冶利幸
  • 学会等名: 第39回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-07-18
• [学会発表] 血管内皮細胞に対するカドミウムの毒性発現機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山本千夏,鍜冶利幸
  • 学会等名: 第39回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 仙台(招待講演)
  • 年月日: 2012-07-18
• [学会発表] Induction of metal transporter SLC39A8 by cadmium in vascular endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋涼香,藤江智也,山本千夏,鍛冶利幸
  • 学会等名: 第22回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2012-05-31
• [備考] 東京理科大学薬学部環境健康学教室（鍜冶研究室）
  • URL: http://www.rs.tus.ac.jp/kaji-lab/
• [備考] 東京理科大学研究者情報データベース
  • URL: https://www.tus.ac.jp/ridai/doc/ji/RIJIA01Detail.php?act=nam&kin=ken&diu=6347
• [備考] 東京理科大学環境健康学教室（鍜冶研究室）
  • URL: http://www.rs.tus.ac.jp/kaji-lab/index_1.html
• [備考]
  • URL: http://www.rs.tus.ac.jp/kaji-lac/index_l.html
• [備考]
  • URL: http://www.tus.ac.jp/ridai/doc/ji/RIJIA01Detail.php?act=nam&kin=ken&diu=6347