遺伝子多型を考慮したｍｉｃｒｏＲＮＡ発現制御に基づく薬物代謝能個人差解明の新展開

• 研究課題/領域番号: 24390039
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 中島 美紀 金沢大学, 薬学系, 教授 (70266162)
• 研究協力者: 中野 正隆 ; 岩上 智香
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2014年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2012年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: マイクロRNA / 遺伝子変異 / 個人差 / 転写後調節 / 薬物代謝酵素 / 薬物動態

研究成果の概要

薬の効果や副作用の個人差は、薬の体内動態に大きな役割を果たす薬物代謝酵素活性の個人差に起因することが多い。本研究では、3’-非翻訳領域 (3’-UTR) における遺伝子変異が薬物代謝酵素の発現量を変化させる原因について、microRNAによる発現制御に注目して解析した。ヒトCYP2E1、AKR1D1、TYMS等の3’-UTRに存在する遺伝子変異がmiRNAの結合性を変化させていることが、酵素発現量の個人差の分子メカニズムであることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] CYP2A7 pseudogene transcript affects CYP2A6 expression in human liver by acting as a decoy for miR-126*. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masataka Nakano, Yasunari Fukushima, Shin-ichi Yokota, Tatsuki Fukami, Masataka Takamiya, Yasuhiro Aoki, Tsuyoshi Yokoi, and Miki Nakajima.
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 巻: 43 号: 5 ページ: 703-712
  • DOI: 10.1124/dmd.115.063255
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Changes in the expression of miRNAs at the pericentral and periportal regions of the rat liver in response to hepatocellular injury: comparison with the changes in the expression of plasma miRNAs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yu Yamaura, Miki Nakajima, Naoyuki Tatsumi, Shingo Takagi, Tatsuki Fukami, Koichi Tsuneyama, and Tsuyoshi Yokoi.
  • 雑誌名: Toxicology 巻: 322 ページ: 89-98
  • DOI: 10.1016/j.tox.2014.05.008
  • NAID: 120005596361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retinoid X receptor α in human liver is regulated by miR-34a. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuki Oda, Miki Nakajima, Koichi Tsuneyama, Masataka Takamiya, Yasuhiro Aoki, Tatsuki Fukami, and Tsuyoshi Yokoi.
  • 雑誌名: Biochem. Pharmacol. 巻: 90 号: 2 ページ: 179-187
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2014.05.002
  • NAID: 120005596359
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of cytochrome b5 expression by miR-223 in human liver: effects on cytochrome P450 activities. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kei Takahashi, Yuki Oda, Yasuyuki Toyoda, Tatsuki Fukami, Tsuyoshi Yokoi, and Miki Nakajima.
  • 雑誌名: Pharm. Res. 巻: 31 号: 3 ページ: 780-794
  • DOI: 10.1007/s11095-013-1200-7
  • NAID: 120005596360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrated Analysis of Rifampicin-induced MicroRNA and Gene Expression Changes in Human Hepatocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Kei Takahashi, Naoyuki Tatsumi, Tatsuki Fukami, Tsuyoshi Yokoi, and Miki Nakajima.
  • 雑誌名: Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ 巻: 29 号: 4 ページ: 333-340
  • DOI: 10.2133/dmpk.DMPK-13-RG-114
  • NAID: 130004463394
  • ISSN: 1347-4367, 1880-0920
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 薬・異物や生体内化合物の代謝を制御するmicroRNA (2013)
  • 著者名/発表者名: 中島美紀
  • 雑誌名: 昭和大学薬学雑誌 巻: 4 ページ: 1-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] microRNAs as mediators of drug toxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokoi T, Nakajima M
  • 雑誌名: Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 巻: 53 号: 1 ページ: 377-400
  • DOI: 10.1146/annurev-pharmtox-011112-140250
  • 査読あり
• [学会発表] 3’-UTRのSNPによるヒトAKR1D1の発現変動の原因となるmicroRNAの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩上智香、深見達基、中島美紀
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 神戸学院大学等（神戸）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] MicroRNAによるヒトUGT1Aの発現制御解析：薬物のグルクロン酸抱合活性への影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 辰巳直之、深見達基、中島美紀
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部総会第126回例会
  • 発表場所: 金沢大学（金沢）
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] ヒトAKR1D1の遺伝子型特異的なmicroRNAによる発現制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岩上智香、深見達基、中島美紀
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部総会第126回例会
  • 発表場所: 金沢大学（金沢）
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] MicroRNA-related polymorphisms to predict drug response. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miki Nakajima
  • 学会等名: 19th North American Regional ISSX Meeting/29th JSSX Annual Meeting.
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-10-18 – 2014-10-24
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトCYP2A6のmiRNAによる発現制御に与える偽遺伝子CYP2A7の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中野正隆、福島靖也、横田真一、横井 毅、中島美紀
  • 学会等名: 第6回日本RNAi研究会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル広島（広島）
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [学会発表] CYP2A7 pseudogene transcript affects CYP2A6 expression by acting as a decoy for microRNA binding. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masataka Nakano, Yasunari Fukushima, Shin-ichi Yokota, Tatsuki Fukami, Tsuyoshi Yokoi, and Miki Nakajima
  • 学会等名: 20th International Symposium on Microsomes and Drug Oxidations
  • 発表場所: Stuttgart, Germany
  • 年月日: 2014-05-18 – 2014-05-24
• [学会発表] New knowledge of microRNAs controlling human P450 expression or activities. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miki Nakajima
  • 学会等名: 5th Asia Pacific ISSX Meeting
  • 発表場所: Tianjin, China
  • 年月日: 2014-05-09 – 2014-05-12
  • 招待講演
• [学会発表] 薬によるmicroRNAの発現変動と薬効・副作用予測 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中島美紀
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
  • 招待講演
• [学会発表] 肝疾患患者の血中microRNAプロファイルを用いた病型診断法の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中島美紀、山浦優、辰巳直之、高木信伍、深見達基、常山幸一、田尻和人、峯村正実、横井毅
  • 学会等名: 第40回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉）
• [学会発表] NAFLDの進行に関与する肝臓中microRNAsの解析：モデルラットを用いた検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 辰巳直之、中島美紀、山浦優、深見達基、常山幸一、横井 毅
  • 学会等名: 第40回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉）
• [学会発表] ヒトCYP2E1 3’-UTR上のSNPがmiR-570結合性およびヒト肝におけるCYP2E1発現量に与える影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中野正隆、茂利拓也、深見達基、横井 毅、中島美紀
  • 学会等名: 第５回日本RNAi研究会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル広島（広島）
• [学会発表] miR-34aによるヒトretinoid X receptor aの発現制御は肝線維化の進行の一因となる (2013)
  • 著者名/発表者名: 小田祐輝、中島美紀、深見達基、横井 毅
  • 学会等名: 第５回日本RNAi研究会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル広島（広島）
• [学会発表] New knowledge of the microRNA-mediated regulation of drug metabolism (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakajima M
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第28回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀 (東京)
  • 招待講演
• [学会発表] Allele specific regulation of human CYP2E1 by a microRNA. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Mohri T, Fukami T, Yokoi T, Nakajima M.
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第28回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀 (東京)
• [学会発表] Control of xeno/endobiotics-metabolizing P450s by microRNAs (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakajima M
  • 学会等名: チトクロムP450発見50周年記念シンポジウム
  • 発表場所: 九州大学(福岡)(招待講演)
  • 年月日: 2012-12-03
• [学会発表] Role of microRNA in human CYP2A6 regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Nakajima M, Fukushima Y, Yokota S, Fukami T, Yokoi T.
  • 学会等名: チトクロムP450発見50周年記念シンポジウム
  • 発表場所: 九州大学(福岡)
  • 年月日: 2012-12-03
• [学会発表] Role of microRNA in human CYP2A6 regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Nakajima M, Fukushima Y, Yokota S, Fukami T, Yokoi T.
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京)
  • 年月日: 2012-11-20
• [学会発表] Human CYP2A6 is regulated by miR-126 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Nakajima M, Fukushima Y, Yokota S, Fukami T, Yokoi T.
  • 学会等名: 18th North American Regional Meeting
  • 発表場所: Hilton Anatole Dallas Hotel(USA)
  • 年月日: 2012-10-14
• [図書] 異物代謝酵素のマイクロRNAによる制御「毒性の科学―分子・細胞から人間集団まで」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 熊谷嘉人、姫野誠一郎、渡辺知保、中島美紀、他
  • 総ページ数: 200
  • 出版者: 東京大学出版会
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域薬物代謝安全性学研究室ウェブページ
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~taisha/index.html