生体内における細胞ストレス応答の分子生物学的理解からストレス順応モデルの作製へ

• 研究課題/領域番号: 24390049
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 岩脇 隆夫 群馬大学, 先端科学研究指導者育成ユニット, 講師 (50342754)
• 研究協力者: 及川 大輔 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 ; 高橋 やよい 群馬大学, 先端科学研究指導者育成ユニット, 研究支援者 ; 浅井 千晶 群馬大学, 先端科学研究指導者育成ユニット, 研究支援者 ; 吉野 麻由子 群馬大学, 先端科学研究指導者育成ユニット, 研究支援者
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2014年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2012年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
• キーワード: 小胞体ストレス / 酸化ストレス / タンパク質品質管理 / 脂質代謝 / 炎症 / ガン / 炎症性腸疾患 / 癌 / ムチン / IRE1 / ATF4 / エリスロポエチン

研究成果の概要

採択から今日に至るまで細胞ストレスの生体イメージング技術開発やIRE1を始めとする小胞体ストレス応答分子の機能解析に重点を置いて研究を進めてきた。前者の研究から私たちは酸化ストレスを生体レベルで解析できるトランスジェニックマウスを作出し、酸化ストレスと脳虚血およびマラリア感染との関連性を明らかにした。後者の研究から私たちはIRE1およびXBP1が樹状細胞機能、B細胞分化、脂質代謝、アセトアミノフェン代謝、胎盤血管新生、腸腫瘍増殖抑制、腸管杯細胞機能、および腸管パネート細胞機能に関与することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Correlation Between Attenuation of Protein Disulfide Isomerase Activity Through S-Mercuration and Neurotoxicity Induced by Methylmercury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Makino K, Okuda K, Sugino E, Nishiya T, Toyama T, Iwawaki T, Fujimura M, Kumagai Y, Uehara T.
  • 雑誌名: Neurotox Res 巻: 27 号: 2 ページ: 99-105
  • DOI: 10.1007/s12640-014-9494-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temporal activation of Nrf2 in the penumbra and Nrf2 activator-mediated neuroprotection in ischemia-reperfusionin jury (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshinori Takagi, Akira Kitashoji, Takao Iwawaki, Kazuhiro Tsuruma, Masamitsu Shimazawa, Shinichi Yoshimura, Toru Iwama, Hideaki Hara
  • 雑誌名: Free Radic. Biol. Med. 巻: 72 ページ: 124-133
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.04.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protection afforded by pre- or post-treatment with 4-phenylbutyrateagainst liver injury induced by acetaminophen overdose in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Shimizua, Yoichi Ishitsuka, Keishi Miyata, Yoshiro Tomishima, Yuki Kondo, Mitsuru Irikura, Takao Iwawaki, Yuichi Oike, Tetsumi Irie
  • 雑誌名: Pharmacol. Res. 巻: 87 ページ: 26-41
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2014.06.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluating experimental cerebral malaria using oxidative stress indicator OKD48 mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imai T, Iwawaki T, Akai R, Suzue K, Hirai M, Taniguchi T, Okada H, Hisaeda H.
  • 雑誌名: Int J Parasitol. 巻: 44 号: 10 ページ: 681-685
  • DOI: 10.1016/j.ijpara.2014.06.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The co-chaperone and reductase ERdj5 facilitates rod opsin biogenesis and quality control (2014)
  • 著者名/発表者名: Dimitra Athanasiou, Dalila Bevilacqua, Monica Aguila, Caroline McCulley, Naheed Kanuga, Takao Iwawaki, J. Paul Chapple, Michael E. Cheetham
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 23 号: 24 ページ: 6594-6606
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu385
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for regulated IRE-1 dependent decay in curtailing immunoglobulin secretion from plasma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Sandrine Benhamron, Takao Iwawaki, Jae-Seon So, Ann-Hwee Lee, Boaz Tirosh
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol. 巻: 44 号: 3 ページ: 867-876
  • DOI: 10.1002/eji.201343953
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inositol-requiring enzyme 1-α regulates CD8α+ dendritic cell function via regulated mRNA decay (2014)
  • 著者名/発表者名: Fabiola Osorio, Simon Tavernier, Eik Hoffmann, Yvan Saeys, Liesbet Martens, Jessica Vetters, Iris Delrue, Riet De Rycke, Eef Parthoens, Philippe Poulliot, Takao Iwawaki, Sophie Janssens, Bart N. Lambrecht
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 巻: 15 号: 3 ページ: 248-257
  • DOI: 10.1038/ni.2808
  • 査読あり
• [雑誌論文] MTP inhibition induces ER stress and increases gene transcription via Ire1α/cJun to enhance plasma ALT/AST. (2013)
  • 著者名/発表者名: Josekutty, J., Iqbal, J., Iwawaki, T., Kohno, K., and Hussain, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288(20) 号: 20 ページ: 14372-14383
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.459602
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive contribution of IRE1α-XBP1 pathway to the expression of placental cathepsins (2013)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Oikawa, Takao Iwawaki
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 433 号: 4 ページ: 426-431
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.02.119
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHOP is a critical regulator of acetaminophen-induced hepatotoxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Dotan Uzi, Liran Barda, Viviana Scaiewicz, Maya Mills, Tobias Mueller, Agueda Gonzalez-Rodriguez, Angela M. Valverde, Takao Iwawaki, Yaakov Nahmias, Ramnik J. Xavier, Raymond T. Chung, Boaz Tirosh, Oren Shibolet
  • 雑誌名: J. Hepatol. 巻: 59 号: 3 ページ: 495-503
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2013.04.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] ER stress transcription factor Xbp1 suppresses intestinal tumourigenesis and directs intestinal stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Niederreiter, L., Fritz, T. M. J., Adolph, T.E., Krismer, A. M., Offner, F. A., Tschurtschenthaler, M., Flak, M. B., Hosomi, S., Tomczak, M. F., Kaneider, N. C., Sarcevic, E., Kempster, S. L., Raine, T., Esser, D., Rosenstiel, P., Kohno, K., Iwawaki, T., Tilg, H., Blumberg, R. S., and Kaser, A.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 210(10) 号: 10 ページ: 2041-2056
  • DOI: 10.1084/jem.20122341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of ER stress response into HIV protease inhibitors : Lopinavir but not Darunavir induces potent ER stress response via ROS/JNK pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taura M, Kariya R, Kudo E, Goto H, Iwawaki T, Amano M, Suico MA, Kai H, Mitsuya H, Okada S.
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 65 ページ: 778-788
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.08.161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paneth cells as a site of origin for intestinal inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Adolph,T.E.,Tomczak,M.F.,Niederreiter,L.,Ko,H.J.,Bock,J.,Martinez-Naves,E.,Glickman,J.N.,Tschurtschenthaler,M.,Hartwig,J.,Hosomi,S.,Flak,M.B.,Cusick,J.L.,Kohno,K.,Iwawaki,T.,Billmann-Born,S.,Raine,T.,Bharti,R.,Lucius,R.,Kweon,M.N.,Marciniak,S.J.,Choi,A.,Hagen,S.J.,Schreiber,S.,Rosenstiel,P.,Kaser,A.,Blumberg,RS.
  • 雑誌名: Nature 巻: 503 号: 7475 ページ: 272-276
  • DOI: 10.1038/nature12599
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of the unfolded protein response in diabetes mellitus (2013)
  • 著者名/発表者名: Takao Iwawaki, Daisuke Oikawa
  • 雑誌名: Semin. Immunopathol. 巻: 35 号: 3 ページ: 333-350
  • DOI: 10.1007/s00281-013-0369-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生きているマウスで酸化ストレスを見えるように (2013)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、岩脇隆夫
  • 雑誌名: 化学と生物 巻: 51 ページ: 361-363
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress signal impairs erythropoietin production:a role for ATF4. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chiang CK, Nangaku M, Tanaka T, IwawakiT, Inagi R.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 巻: 304(4) 号: 4 ページ: C342-C353
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00153.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Negative feedback by IRE1β optimizes mucin production in goblet cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuru, Akio
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 110 号: 8 ページ: 2864-2869
  • DOI: 10.1073/pnas.1212484110
  • 査読あり
• [雑誌論文] 小胞体ストレスシグナルの感知・生体防御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 雑誌名: 細胞 巻: 45 ページ: 168-171
• [雑誌論文] Identification of Toyocamycin, an agent cytotoxic for multiple myeloma cells, as a potent inhibitor of ER stress-induced XBP1 mRNA splicing. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ri M, Tashiro E, Oikawa D, Shinjo S, Tokuda M, Yokouchi Y, Narita T, Masaki A, Ito A, Ding J, Kusumoto S, Ishida T, Komatsu H, Shiotsu Y, Ueda R, Iwawaki T, Imoto M, Iida S.
  • 雑誌名: Blood Cancer J. 巻: 2 号: 7 ページ: e79-e79
  • DOI: 10.1038/bcj.2012.26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Silencing of lipid metabolism genes through IRE1α-mediated mRNA decay lowers plasma lipids in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Jae-Seon So
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 16 号: 4 ページ: 487-499
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2012.09.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct association of unfolded proteins with mammalian ER stress sensor, IRE1 beta. (2012)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7(12) 号: 12 ページ: e51290-e51290
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0051290
  • 査読あり
• [雑誌論文] 小胞体ストレスの可視化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 65 ページ: 388-389
• [学会発表] 小胞体ストレス応答不全による糖尿病発症機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 斉藤美知子、土屋雄一、岩脇隆夫、森和俊、宮崎純一、河野憲二
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] インスリン生合成に必要な膵臓ベータ細胞におけるeIF2αキナーゼとホスファターゼのバランス機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岩脇 隆夫、赤井 良子、細田 章、徳田 美緒
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 群馬大学で名付けられた遺伝子、IRE1 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第61回北関東医学会総会
  • 発表場所: 群馬大（群馬県前橋市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-26
• [学会発表] 小胞体ストレスセンサーIRE1αによる細胞質スプライシングに必要なmRNAの構造及び配列の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池端悠介、今川佑介、柳谷耕太、田丸良子、金谷重彦、岩脇隆夫、河野憲二
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会
  • 発表場所: 東大寺総合文化センター（奈良県奈良市）
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [学会発表] インスリン産生細胞における小胞体ストレスセンサーIRE1alphaの生理的役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 土屋雄一、斉藤美知子、岩脇隆夫、宮崎純一、河野憲二
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会
  • 発表場所: 東大寺総合文化センター（奈良県奈良市）
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [学会発表] Unfolded protein response is differently activated by membrane lipid saturation and unfolded proteins in the endoplasmic reticulum (2014)
  • 著者名/発表者名: Nozomu Kono, Yuto Kitai, Hiroyuki Ariyama, Daisuke Oikawa, Takao Iwawaki, Hiroyuki Arai
  • 学会等名: FASEB SRC: Phospholipid Cell Signaling and Metabolism in Inflammation and Cancer
  • 発表場所: Niagara Falls (USA)
  • 年月日: 2014-06-01 – 2014-06-06
• [学会発表] The role of ER stress responses in the control of blood glucose and the biosynthesis of insulin (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Akai, Takao Iwawaki
  • 学会等名: 7th APOCB Congress and ASCB Workshops
  • 発表場所: Biopolis（シンガポール）
• [学会発表] Positive contribution of IRE1α-XBP1 pathway to the expression of placental cathepsins (2014)
  • 著者名/発表者名: Takao Iwawaki, Daisuke Oikawa
  • 学会等名: 7th APOCB Congress and ASCB Workshops
  • 発表場所: Biopolis（シンガポール）
• [学会発表] 酸化ストレス可視化マウスを用いた脳マラリアの新しい評価法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今井孝、岩脇隆夫、赤井良子、鈴江一友、平井誠、谷口委代、岡田紘子、久枝一
  • 学会等名: 第83回日本寄生虫学会大会
  • 発表場所: 愛媛大学
• [学会発表] Fatty acid flux regulates IRE1α activity to control the NLRP3 inflammasome in myeloid cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Megan Robblee, Jess P. Abate, Alex Samocha, Takao Iwawaki, Suneil K. Koliwad
  • 学会等名: The 2013 Meeting on Metabolic Signaling & Disease
  • 発表場所: Cold Spring Harbor（米国）
• [学会発表] 細胞ストレス可視化モデルマウスの開発とその性能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第86回日本生化学会バイオインダストリーセミナー
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 胎盤でのCathepsin遺伝子発現制御におけるIRE1αおよびXBP1の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫、及川大輔
  • 学会等名: 第60回北関東医学会総会
  • 発表場所: 群馬大学
• [学会発表] 胎盤における小胞体ストレス応答分子の機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第4回群馬分子医学研究会
  • 発表場所: 群馬大学
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] High-sensitive in vivo detection of oxidative stress with OKD48 transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Oikawa
  • 学会等名: Joint Meeting of the 11th International Congress of Hyperthermic Oncology & the 29th Japanese Congress of Thermal Medicine
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-08-28
• [学会発表] High-sensitive in vivo detection of oxidative stress with OKD48 transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Oikawa
  • 学会等名: UK-Japan Research Symposium "Molecular Mechanisms of Stress Response in Disease"
  • 発表場所: つくば
• [学会発表] Negative feedback by IRE1β optimizes mucin production in goblet cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Akio Tsuru
  • 学会等名: The 2010 Meeting on Molecular Chaperones & Stress Responses
  • 発表場所: Cold Spring Harbor
• [学会発表] High-sensitive in-vivo detection of oxidative stress with OKD48 mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Oikawa
  • 学会等名: Joint Meeting of the 45th Annual Meeting of the Japanese Society of Developmental Biologists & the 64th Annual Meeting of the Japanese Society for Cell Biology
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Negative feedback by IRE1β optimizes mucin production in goblet cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Akio Tsuru
  • 学会等名: Joint Meeting of the 45th Annual Meeting of the Japanese Society of Developmental Biologists & the 64th Annual Meeting of the Japanese Society for cell Biology
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 酸化ストレス可視化モデルマウスの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第8回日本疲労学会総会・学術集会
  • 発表場所: 国立スポーツ科学センター
• [学会発表] OKD48マウスを用いた酸化ストレスの高感度生体検出 (2012)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔
  • 学会等名: 第65回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] 酸化ストレス可視化モデルマウスの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔
  • 学会等名: 第59回北関東医学会総会
  • 発表場所: 群馬大学
• [学会発表] 低酸素ストレスレポーターの開発から見えてきた新たな課題 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原口瑞樹
  • 学会等名: 第7回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 東京女子医科大学
• [学会発表] 細胞ストレス可視化モデルマウスの開発とその性能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 細胞センサーの分子機構・相互作用・ネットワーク研究会
  • 発表場所: 生理学研究所
• [学会発表] 活性酸素ダメージの生体イメージングに向けたレポーターシステムの構築～OKD48からの出発～ (2012)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔
  • 学会等名: 第29回臨床フリーラジカル会議
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 小胞体ストレス応答不全による糖尿病発症機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 斉藤美知子
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 細胞ストレス可視化モデルマウスの開発とその性能
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 岡山大＆理研ジョイントシンポジウム「最先端計測技術のトレンド2013」
  • 発表場所: 岡山大学
  • 招待講演
• [学会発表] メチル水銀誘発性神経細胞死における小胞体ストレスの関与
  • 著者名/発表者名: 奥田洸作、牧野堅人、外山喬士、西屋禎、岩脇隆夫、熊谷嘉人、上原孝
  • 学会等名: 第123回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: ウインクあいち
• [学会発表] 細胞ストレス可視化モデルマウスの開発とその性能
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第8回医工連携グループミーティング
  • 発表場所: 群馬大学
  • 招待講演
• [学会発表] 動物個体レベルでみる小胞体ストレス応答分子IRE1αの役割
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第122回東京大学生命環境科学セミナー
  • 発表場所: 東京大学
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞ストレス可視化モデルマウスの開発とその性能
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第5回実験動物センター・テクニカルセミナー
  • 発表場所: 東京医科歯科大学
  • 招待講演
• [産業財産権] 炎症レポーターシステム (2014)
  • 発明者名: 岩脇隆夫、及川大輔、石川智夫、山村研一
  • 権利者名: 群馬大学、熊本大学、株式会社トランスジェニック
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-07-31
  • 外国