ケミカルライブラリー大規模探索による肝炎ウイルスに対する新規治療法の創成

• 研究課題/領域番号: 24390185
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10334418)
• 研究分担者: 朝比奈 靖弘 (朝比奈 靖浩) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教員 (00422692)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2012年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: 肝炎ウイルス / ウイルス肝炎 / 医療 / 感染症 / C型肝炎

研究成果の概要

我々は、独自に構築したウイルス培養細胞モデルを用いて薬剤スクリーニング技術を遂行し、(1) GPx8がHCV・NS3-4Aプロテアーゼにより切断される宿主因子であるという事をSILAC法による網羅的プロテオーム解析により同定した。(2) HCV感染培養系を用いて、L-carnitine投与によるHCVの複製、粒子形成への影響を詳細に解析し、L-carnitineがHCVの細胞内増殖を抑制せず、粒子径性、分泌を抑制することを示した。本研究で同定された化合物の作用機構の解析・小動物モデルを用いた効果・安全性の検証を進めることによりHCVの新規治療法開発に結びつくものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Ledipasvir and sofosbuvir fixed-dose combination with and without ribavirin for 12 weeks in treatment-naive and previously treated Japanese patients with genotype 1 hepatitis C: an open-label, randomised, phase 3 trial. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizokami M, Yokosuka O, Takehara T, Sakamoto N, Korenaga M, Mochizuki H, Nakane K, Enomoto H, Ikeda F, Yanase M, Toyoda H, Genda T, Umemura T, Yatsuhashi H, Ide T et al.
  • 雑誌名: Lancet Infect Dis 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 645-653
  • DOI: 10.1016/s1473-3099(15)70099-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The JAK2 inhibitor AZD1480 inhibits hepatitis A virus replication in Huh7 cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jiang X, Kanda T, Nakamoto S, Saito K, Nakamura M, Wu S, Haga Y, Sasaki R, Sakamoto N, Shirasawa H, Okamoto H, Yokosuka O
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 908-912
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.058
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired induction of IL28B and expression of IFNλ4 associated with non-response to interferon-based therapy in chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nakagawa M, Sakamoto N, Nitta S, Kusano-Kitazume A, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1075-84
  • DOI: 10.1111/jgh.12902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies a PSMD3 variant associated with neutropenia in interferon-based therapy for chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iio E, Matsuura K, Nishida N, Maekawa S, Enomoto N, Nakagawa M, Sakamoto N, Yatsuhashi H et al.
  • 雑誌名: Hum Genet 巻: 134 号: 3 ページ: 279-289
  • DOI: 10.1007/s00439-014-1520-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Amnion-derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation Ameliorates Liver Fibrosis in Rats (2015)
  • 著者名/発表者名: Onishi R, Ohnishi S, Higashi R, Watari M, Yamahara K, Okubo N, Nakagawa K, Katsurada T, Suda G, Natsuizaka M, Takeda H, Sakamoto N
  • 雑誌名: Transplant Direct 巻: 印刷中
  • NAID: 120005773991
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum granulysin levels as a predictor of serious telaprevir-induced dermatological reactions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Yamamoto Y, Nagasaka A, Furuya K, Kudo M, Chuganji Y, Tsukuda Y, Tsunematsu S, Sato F, Terasita K, Nakai M, Horimoto H, Sho T, Natsuizaka M, Ogawa K, Ohnishi S, Chuma M, Fujita Y, Abe R, Taniguchi M, Nakagawa M, Asahina Y, Sakamoto N
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 837-45
  • DOI: 10.1111/hepr.12421
  • NAID: 120005820706
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Once-daily simeprevir in combination with pegylated-interferon and ribavirin: a new horizon in the era of direct-acting antiviral agent therapy for chronic hepatitis C. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maekawa S, Enomoto N
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 49(1) 号: 12 ページ: 163-164
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0082299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible Factors Activate CD133 Promoter through ETS Family Transcription Factors (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi S, Maehara O, Nakagawa K, Kameya A, Otaki K, Fujita H, Higashi R, Takagi K, Asaka M, Sakamoto N, Kobayashi M, Takeda H
  • 雑誌名: Plos One 巻: 8 号: 6 ページ: e66255-e66255
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066255
  • NAID: 120005326763
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus replication is modulated by the interaction of non-structural protein NS5B and fatty acid synthase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Huang JT, Tseng CP, Liao MH, Lu SC, Sakamoto N, et al.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: (Epub) 号: 9 ページ: 4994-5004
  • DOI: 10.1128/jvi.02526-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus NS4B protein targets STING and abrogates RIG-I-mediated type-I interferon-dependent innate immunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Nitta S, Sakamoto N, Nakagawa M, Kakinuma S, Mishima K, Kusano-kitazume A, Kiyohashi K, Murakawa M, Nishimura-Sakurai Y, Azuma S, Tasaka-Fujita M, asahina Y, Yoneyama M, Fujita T, Watanabe M
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 57 号: 1 ページ: 46-58
  • DOI: 10.1002/hep.26017
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multi-center survey of re-treatment with pegylated interferon plus ribavirin combination therapy for patients with chronic Hepatitis C in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Oze T, Hiramatsu N, Mita E, Akuta N, Sakamoto N, et al.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43 号: 1 ページ: 35-43
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.01056.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Model incorporating the ITPA genotype identifies patients at high risk of anemia and treatment failure with pegylated-interferon plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki M, Sakamoto N, Asahina Y, Izumi N et al
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 85 号: 3 ページ: 449-458
  • DOI: 10.1002/jmv.23497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Add-on therapy of pitavastatin and eicosapentaenoic acid improves outcome of peginterferon plus ribavirin treatment for chronic hepatitis C. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohjima M, Enjoji M, Sakamoto N, et al.
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 85 号: 2 ページ: 250-260
  • DOI: 10.1002/jmv.23464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of both protease and helicase activities of hepatitis C virus NS3 by an ethyl acetate extract of marine sponge Haliclona (Reniera) sp. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Y, Salam KA, Sakamoto N, et al.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclophilin A and nuclear factor of activated T cells are essential in cyclosporin A-mediated suppression of polyomavirus BK replication. (2013)
  • 著者名/発表者名: Li YJ, Wu HH, Sakamoto N, et al.
  • 雑誌名: Am J Transplantation 巻: 12 ページ: 2348-2362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors responsible for the discrepancy between IL28B polymorphism prediction and the viral response to peginterferon plus ribavirin therapy in Japanese chronic hepatitis C patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Ito K, Sugiyama M, Matsui T, Aoki Y, Imamura M, Murata K, Masaki N, Nomura H, Adachi H, Hige S, Enomoto N, Sakamoto N, Kurosaki M, Mizokami M, Watanabe S
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 42(10) 号: 10 ページ: 958-65
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.01013.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of both protease and helicase activities of hepatitis C virus NS3 by an ethyl acetate extract of marine sponge Amphimedon sp. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Y
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7 号: 11 ページ: 744-761
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0048685
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anemia and thrombocytosis induced by ribavirin monotherapy in patients with chronic hepatitis C. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Hige s, Sakamoto N, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 47 号: 11 ページ: 1228-1237
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0579-y
  • NAID: 10031126955
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ochanomizu Liver Conference Study Group : Association of ITPA gene variant and serum ribavirin concentration with blood cells decline in pegylated interferon-alfa plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Sakamoto N, Watanabe T, et al.
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: (Epub)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of hepatitis C virus replicon by adenovirus vector-mediated expression of tough decoy RNA against miR-122a. Virus Research (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakurai F, Furukawa N, Higuchi M, Okamoto S, Ono K, Yoshida T, Kondoh M, Yagi K, Sakamoto N, Katayama K, Mizuguchi H
  • 雑誌名: EPub ahead of Print 巻: 165 号: 2 ページ: 214-218
  • DOI: 10.1016/j.virusres.2012.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Let-7b is a novel regulator of hepatitis C virus replication. Cell Mol Life Sci 2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: Cheng J-C, Yeh YJ, Tseng CP, Hsu SD, Chang YL, Sakamoto N, Huang HD
  • 雑誌名: EPub ahead of Print 巻: 69 号: 15 ページ: 2621-2633
  • DOI: 10.1007/s00018-012-0940-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Data mining model using simple and readily available factors could identify patients at high risk for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki M, Sakamoto N, Nakagawa M, et al.
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 56(3) 号: 3 ページ: 602-608
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2011.09.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of hepatitis C virus NS5B polymerase by S-trityl-L-cysteine derivatives (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaushik-Basu N, Sakamoto N
  • 雑誌名: Eur J Med Chem 巻: 49 ページ: 191-199
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2012.01.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel N-(morpholine-4-carbonyloxy) amidine compounds as potent inhibitors against hepatitis C virus replication (2012)
  • 著者名/発表者名: Kusano-Kitazume A, Sakamoto N, Okuno Y, Sekine-Osajima Y, Nakagawa M, Kakinuma S, Kiyonashi K, Nitta S, Murakawa M, Azuma S, Nishimura-Sakurai Y, Hagiwara M, Watanabe M
  • 雑誌名: Antimicrob Agent Chemother 巻: 56(3) 号: 3 ページ: 1315-23
  • DOI: 10.1128/aac.05764-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age and total ribavirin dose are independent predictors of relapse after interferon therapy in chronic hepatitis C revealed by data mining analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Kurosaki
  • 雑誌名: Antiviral Therapy 巻: 17(1) 号: 1 ページ: 35-43
  • DOI: 10.3851/imp1923
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of gene expression involving innate immunity and genetic variation in IL28B with antiviral response (2011)
  • 著者名/発表者名: Asahina Y, Sakamoto N, et al
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 55(1) 号: 1 ページ: 20-29
  • DOI: 10.1002/hep.24623
  • 査読あり
• [学会発表] Let-7b is a novel regulator of hepatitis C virus replication. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yeh YJ, Tseng CP, Sakamoto, N, et al.
  • 学会等名: 19th. International Meeting on Hepatitis C Virus & Related Viruses
  • 発表場所: Palazzio del Chinema (Venice, Italy)
  • 年月日: 2012-10-05
• [学会発表] 肝線維形成過程におけるMatrix Metalloproteinase-2の機能的意義(シンポジウム8) (2012)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴、坂本直哉、渡辺守
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2012-04-19
• [学会発表] 宿主遺伝子情報に基づいたC型慢性肝炎治療の効果・安全性の最適化(シンポジウム6) (2012)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、坂本直哉、渡辺守
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2012-04-19
• [学会発表] IL-6を介したC型慢性肝炎のインターフェロン治療抵抗性機構(シンポジウム3) (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂本直哉、中川美奈、渡辺守
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2012-04-19