ＤＰＰ－４阻害薬によるアデノシンの心血管保護を介した新しい心不全治療の開発

• 研究課題/領域番号: 24390203
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 北風 政史 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究開発基盤センター, 部長 (20294069)
• 研究分担者: 浅沼 博司 京都府立医科大学, 医学研究科, 特任准教授 (20416217) ; 朝倉 正紀 国立循環器病研究センター, 研究開発基盤センター, 室長 (80443505) ; 山崎 悟 国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (70348796)
• 研究協力者: 中野 敦 ; 伊原 まどか ; 閔 庚徳 ; 伊藤 慎 ; 進藤 一紘 ; 今津 美樹 ; 高橋 彩子
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2014年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2013年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2012年度: 12,610千円 (直接経費: 9,700千円、間接経費: 2,910千円)
• キーワード: アデノシン / 心不全 / トランスレーショナル研究

研究成果の概要

アデノシンは強力な心血管保護因子として知られている。2型糖尿病治療のDPP-4阻害薬はアデノシンデアミナーゼの作用を抑制、血中アデノシン濃度増加の可能性が報告され、心不全の病態改善の効果が見込まれる。本研究では、DPP-4阻害薬のアデノシンを介する心不全改善効果を複数の心不全モデルで検討、非虚血性および虚血性心不全モデルでDPP-4阻害薬の投与にて血中GLP-1濃度が増加、心不全の病態改善が明らかになった。また、そのメカニズムにアデノシンA1 受容体-PKCα-CREBシグナル活性化の関与が明らかになった。これより、DPP-4阻害薬はアデノシンを介した新しい心不全治療薬になることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] An interaction between GLP-1 and adenosine contributes to cardioprotection of a dipeptidyl peptidase 4 inhibitor from myocardial ischemia/reperfusion injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Asanuma H, Yamazaki S, Kato H, Asano Y, Shinozaki Y, Mori H, Minamino T, Asakura M, Sugimachi M, Mochizuki N, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: in press 号: 10 ページ: 1287-1297
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00835.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Higdla is a oositive regulaator of cytochrome c oxidase (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Hayashi, Y. Asano, Y. Shintani, H. Aoyama, H. Kioka, O. Tsukamoto, M. Hikita, K. Shinzawa-Itoh, K. Takajuji, S. Higo, H. Kato, S. Yamazaki, K. Matsuoka, A. Nakano, H. Asanuma, M. Asakura, T. Minamino, Y. Goto, T. Ogura, M. Kitakaze, I. Komuro, Y. Sakata, T. Tsukihara, S. Yoshikawa, S. Takashima
  • 雑誌名: Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 巻: 112 号: 5 ページ: 1553-1558
  • DOI: 10.1073/pnas.1419767112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Augmented AMPK activity inhibits cell migration by phosphorylating the novel substrate Pdlim5. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yan Y, Tsukamoto O, Nakano A, Kato H, Kioka H, Ito N, Higo S, Yamazaki S, Shintani Y, Matsuoka K, Liao Y, Asanuma H, Asakura M, Takafuji K, Minamino T, Asano Y, Kitakaze M, Takashima S.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 6 号: 1 ページ: 6137-6137
  • DOI: 10.1038/ncomms7137
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pathophysiological impact of serum fibroblast growth factor 23 in patients with nonischemic cardiac disease and early chronic kidney disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imazu M, Takahama H, Asanuma H, Funada A, Sugano Y, Ohara T, Hasegawa T, Asakura M, Kanzaki H, Anzai T, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 307(10) 号: 10 ページ: H1504-H1511
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00331.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Carperitide induces coronary vasodilation and limits infarct size in canine ischemic hearts: Role of NO. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asanuma H, Sanada S, Asakura M, Asano Y, Kim J, Shinozaki Y, Mori H, Minamino T, Takashima S,Kitakaze M.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 37(8) 号: 8 ページ: 716-23
  • DOI: 10.1038/hr.2014.70
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Noninvasive and quantitative live imaging reveals a potential stress-responsive enhancer in the failing heart. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Asano Y, Higo S, Tsukamoto O, Yan Y, Yamazaki S, Matsuzaki T, Kioka H, Kato H, Uno Y, Asakura M, Asanuma H, Minamino T, Aburatani H, Kitakaze M, Komuro I, Takashima S.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 28(4) 号: 4 ページ: 1870-9
  • DOI: 10.1096/fj.13-245522
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of intra-mitochondrial ATP levels identifies G0/G1 switch gene 2 as a positive regulator of oxidative phosphorylation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kioka H, Kato H, Fujikawa M, Tsukamoto O, Suzuki T, Imamura H, Nakano A, Higo S, Yamazaki S, Matsuzaki T, Tkafuji K, Asanuma H, Asakura M, Minamino T, Shintani Y, Yoshida M, Noji H, Kitakaze M, Komuro I, Asano Y and Takashima S
  • 雑誌名: PNAS 巻: 111 号: 1 ページ: 273-278
  • DOI: 10.1073/pnas.1318547111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dipeptidyl-peptidase IV inhibition improves pathophysiology of heart failure and increases survival rate in pressure-overloaded mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Asakura M, Ito S, Min KD, Shindo K, Yan Y, Liao Y, Yamazaki S, Sanada S, Asano Y, Ishibashi-Ueda H, Takashima S, Minamino T, Asanuma H, Mochizuki N, Kitakaze M
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 304(10) 号: 10 ページ: H1361-H1369
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00454.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liposomal amiodarone augments anti-arrhythmic effects and reduces hemodynamic adverse effects in an ischemia/reperfusion rat model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahama H, Shigematsu H, Asai T, Matsuzaki T, Sanada S, Fu HY, Okuda K, Yamato M, Asanuma H, Asano Y, Asakura M, Oku N, Komuro I, Kitakaze M, Minamino T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Drugs Ther. 巻: 27 号: 2 ページ: 125-132
  • DOI: 10.1007/s10557-012-6437-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Derivation of a mathematical expression for predicting the time to cardiac events in patients with heart failure: a retrospective clinical study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Asakura M, Asanuma H, Ishii A, Hasegawa T, Minamino T, Takashima S, Kanzaki H, Washio T, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 36 号: 5 ページ: 450-456
  • DOI: 10.1038/hr.2012.200
  • 査読あり
• [雑誌論文] J-WIND試験から学ぶ Evidence & Pitfall (2013)
  • 著者名/発表者名: 北風政史、金智隆、浅沼博司、朝倉正紀
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 244 ページ: 1311-1316
• [雑誌論文] カルシウム拮抗薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅沼博司、北風政史
  • 雑誌名: The Lipid 巻: 24 ページ: 43-50
• [雑誌論文] Direct comparison of the diagnostic capability of cardiovascular magnetic resonance and endomyocardial biopsy in patients with heart failure (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, I shibashi-Ue da H, Yamada N, Kanzaki H, Hasegawa T, Takahama H, Amaki M, Asakura M, Kitakaze M
  • 雑誌名: European Journal of Heart Failure 巻: 15 号: 2 ページ: 166-175
  • DOI: 10.1093/eurjhf/hfs206
  • 査読あり
• [雑誌論文] H(2) mediates cardioprotection via involvements of K(ATP) channels and permeability transition pores of mitochondria in dogs (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Asanuma H, Sasaki H, Sanada S, Yamazaki S, Asano Y, Shinozaki Y, Mori H, Shimouchi A, Sano M, Asakura M, Minamino T, Takashima S, Sugimachi M, Mochizuki N, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Cardiovasc Drugs Ther. 巻: 26 号: 3 ページ: 217-226
  • DOI: 10.1007/s10557-012-6381-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum blood urea nitrogen and plasma brain natriuretic Peptide and low diastolic blood pressure predict cardiovascular morbidity and mortality following discharge in acute decompensated heart failure patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chen CY, Yoshida A, Asakura M, Hasegawa T, Takahama H, Amaki M, Funada A, Asanuma H, Yokoyama H,Kim J, Kanzaki H, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 76 ページ: 2372-2379
  • NAID: 10030874757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma adiponectin levels predict cardiovascular events in the observational Arita Cohort Study in Japan: the importance of the plasma adiponectin levels. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chen CY, Asakura M, Asanuma H, Hasegawa T, Tanaka J, Toh N, Min KD, Kanzaki H, Takahama H, Amaki M, Itoh Y, Ichien G, Okumoto Y, Funahashi T, Kim J, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 35 号: 8 ページ: 843-848
  • DOI: 10.1038/hr.2012.42
  • 査読あり
• [雑誌論文] CB1 cannabinoid receptor deficiency promotes cardiac remodeling induced by pressure overload in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Liao Y, Bin J, Luo T, Zhao H, Ledent C, Asakura M, Xu D, Ta kashima S, Kitakaze M
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 循環生理学・循環薬理学・分子生物学は重症心不全を救えるか (2012)
  • 著者名/発表者名: 北風政史
  • 雑誌名: 呼吸と循環 巻: 60
• [雑誌論文] 心筋症の分類と診断基準 (2012)
  • 著者名/発表者名: 朝倉正紀,北風政史
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 71 ページ: 491-495
• [雑誌論文] 耐糖能異常は心不全と連関するか? (2012)
  • 著者名/発表者名: 浅沼博司,朝倉正紀,金智隆,北風政史
  • 雑誌名: 日本冠疾患学会雑誌 巻: 18 ページ: 245-251
  • NAID: 130001928893
  • 査読あり
• [学会発表] Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor alogliptin attenuates myocardial ischemia/reperfusion infury via an adenosine- dependent mechanism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Yamazaki S, Asanuma H, Kitakaze M.
  • 学会等名: 第18回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-10-10 – 2014-10-12
• [学会発表] The E3 Ligase Asb2 Regulates Cardiac Development Through Targeting Smad9 for Proteasomal Degradation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Min KD, Asakura M, Ito S, Shirai M, Nakano A, Tsukamoto O, Inoue H, Yamazaki S, Asanuma H, Takashima S, Minamino T, Mochizuki N, Schneider M, Kitakaze M.
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Does the Treatment of Impaired Glucose Tolerance Provide Cardiovascular Benefits in patients with Previous Myocardial Infarction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitakaze M, Asakura M, Asanuma H, J-Wind Investigators.
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Exploratory Reserch on Potential Diagnostic as Well as Therapeutic Targets for Heart Failure Using Omics Data Analysis . (2014)
  • 著者名/発表者名: Asakura M, Asanuma H, Ito S, Min KD, Seguchi O, Takahashi A, Nishigori M, Shindoh K, Imazu M, Nakatani T, Tomonaga T, Minamino N, Kitakaze M.
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Serum Fibroblast Growth Factor 23 as a Surrogate Marker in Patients with Heart Failure. (2013)
  • 著者名/発表者名: 高濱博幸, 今津美樹, 浅沼博司, 舟田晃, 菅野康夫, 大原貴裕, 長谷川拓也, 朝倉正紀, 神崎秀明,安斉俊久, 北風政史
  • 学会等名: 第61回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 次世代シーケンサーを用いた新規心不全関連遺伝子の探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 進藤一紘, 朝倉正紀, 閔庚徳, 伊藤慎, 高橋彩子, 今津美樹, 浅沼博司, 北風政史
  • 学会等名: 第61回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] BNPは冠動脈疾患発症リスクの代用マーカーとなりうるか (2013)
  • 著者名/発表者名: 長谷川拓也, 朝倉正紀, 江口和男, 浅沼博司, 天木誠, 高濱博幸, 舟田晃, 菅野康夫, 大原貴裕, 神崎秀明, 橋村一彦, 友池仁遙暢, 金智隆, 安斉俊久, 北風政史
  • 学会等名: 第61回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Concept and Consideration for the Clinical Assessment that an AIpha-GI Blocks Cardiac Events in Patients with MI and IGT (ABC Study) (2012)
  • 著者名/発表者名: Asanuma H, Asakura M, Kim J,Kitakaze M and the ABC Study Investigators.
  • 学会等名: The 33rd Annual Meeting of The Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics
  • 発表場所: 沖縄(招待講演)
• [学会発表] Novel synthesized radical-containing nanoparticles augment cardioprotection after ischemiareperfusion injury via nitric oxide in canine hearts (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Sanada S, Asanuma H, Sasaki H, Takahama H, Asakura M, Yoshitomi T, Nagasaki Y,Kitakaze M.4
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2012.
  • 発表場所: ドイツ・ミュンヘン
• [学会発表] Alteration of gene expression profiling of the murine intestine suffering from heart failure. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Asakura M, Min K, Ito S, Shindo K, Yan Y, Liu H, Asanuma H, Mochizuki N,Kitakaze M
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2012
  • 発表場所: ドイツ・ミュンヘン
• [図書] 再灌流障害と心筋保護 救急医学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅沼博司、伊原まどか、北風政史
  • 総ページ数: 124
  • 出版者: へるす出版
• [図書] 内科学第10版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅沼博司、北風政史
  • 総ページ数: 2548
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 今日の治療指針2013 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅沼博司
  • 総ページ数: 2064
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 経静脈治療オーダーマニュアル (2012)
  • 著者名/発表者名: 浅沼博司, 北風政史
  • 総ページ数: 764
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 2012-2013 EBM循環器疾患の治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 浅沼博司, 北風政史
  • 総ページ数: 424
  • 出版者: 中外医学社