遺伝子量補正型ＲＮＡｉ誘導法の確立とそれに基づくパーキンソン病新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 24390226
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 北條 浩彦 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所神経薬理研究部, 室長 (60238722)
• 研究分担者: 永井 義隆 独立行政法人国立精神, 神経医療研究センター・疾病研究第4部, 室長 (60335354)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2014年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2013年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2012年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: RNAi / パーキンソン病 / α-シヌクレイン / 多重重複変異 / ショウジョウバエ / α‐シヌクレイン

研究成果の概要

α-シヌクレイン（SNCA）はパーキンソン病（PD）の重要な関連遺伝子であり、その遺伝子変異だけでなく過剰な遺伝子発現もPDの発病に関与している。本研究は、SNCAが過剰発現するPDに対して、中程度のRNAiノックダウン（ExCont-RNAiと名付ける）がその過剰発現を正常レベルに戻すことができることを証明した。さらに、PDモデルショウジョウバエを用いた治療効果の検討からPDモデルショウジョウバエの運動機能の改善も観察した。今回の研究成果は、ExCont-RNAiがSNCAの過剰発現によるPDに対して有望な治療戦略に成りえることを示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Normalization of overexpressed alpha-synuclein causing Parkinson’s disease by a moderate gene silencing with RNA interference. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M., Suzuki M., Fukuoka M., Fujikake N., Watanabe S., Murata M., Wada K., Nagai Y., and *Hohjoh H.
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids 巻: 4 ページ: e241-e241
  • DOI: 10.1038/mtna.2015.14
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel measurement of allele discrimination for assessment of allele-specific silencing by RNA interference. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M. and *Hohjoh H.
  • 雑誌名: Mol Biol Rep 巻: 41 号: 11 ページ: 7115-7120
  • DOI: 10.1007/s11033-014-3586-7
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gene silencing mediated by endogenous microRNAs under heat stress conditions in mammalian cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka M., Yoshida M., Eda A., Takahashi M., *Hohjoh H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9(7) 号: 7 ページ: e103130-e103130
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0103130
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Disease-associated mutations of TDP-43 promote turnover of the protein through the proteasomal pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Araki W., Minegishi S., Motoki K., Kume H., Hohjoh H., Araki YM., and Tamaoka A.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol 巻: 50 号: 3 ページ: 1049-1058
  • DOI: 10.1007/s12035-014-8644-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific inhibition of tumor cells by oncogenic EGFR specific silencing by RNA interference. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M., Chiyo T., Okada T., and *Hohjoh H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8（８） 号: 8 ページ: e73214-e73214
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0073214
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disease-causing allele-specific silencing by RNA interference. (2013)
  • 著者名/発表者名: *Hohjoh H.
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 6 号: 4 ページ: 522-535
  • DOI: 10.3390/ph6040522
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel bone morphogenetic protein (BMP)-inducible transcript, BMP-inducible transcript-1, by utilizing the conserved BMP-responsive elements in the Id genes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shin M, Ohte S, Fukuda T, Sasanuma H, Yoneyama K, Kokabu S, Miyamoto A. Tsukamoto S, Hohjoh H, Jimi E, Katagiri T.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab. 巻: 31 号: 1 ページ: 34-43
  • DOI: 10.1007/s00774-012-0381-1
  • NAID: 10031168835
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) act as a novel potentiator of cyclin-dependent kinases to enhance cell proliferation, independent of its hydrolase activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Kabuta, T., Mitsui, T., Takahashi, M., Fujiwara, Y., Kabuta, C., Konya, C., Tsuchiya, Y., Hatanaka, Y., Uchida, K., Hohjoh, H., Wada, K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 288 号: 18 ページ: 12615-12626
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.435701
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA expression during neuronal differentiation of human teratocarcinoma NTera2D1 and mouse embryonic carcinoma P19 cells. In MicroRNA Protocols. (2013)
  • 著者名/発表者名: *Hohjoh H.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 936 ページ: 257-269
• [雑誌論文] Disease-causing allele specific silencing against the ALK2 mutants, R206H and G356D, in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M., Katagiri T., Furuya H., and Hohjoh H.
  • 雑誌名: Gene Therapy 巻: 19 ページ: 781-785
  • 査読あり
• [雑誌論文] Active role of small non-coding RNAs derived from SINE/B1 retrotransposon during early mouse development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi Y., Totoki Y., Toyoda A., Watanabe T., Yamamoto Y., Tokunaga K., Sakaki Y., Sasaki H., and Hohjoh H.
  • 雑誌名: Mol Biol Rep 巻: 39 ページ: 903-909
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic mutation of ALK2 inhibits iPS cell reprogramming and maintenance : mechanisms of reprogramming and strategy for drug identification. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hamasaki M., Hashizume Y., Yamada Y., Katayama T., Hohjoh H., Fusaki N., Nakashima Y., Turuya H., Haga N., Takami Y., and Era T.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 30 号: 11 ページ: 2437-2449
  • DOI: 10.1002/stem.1221
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of type IV collagen by upregulated miR-29 in normal elderly mouse and klotho-deficient, senescence-model mouse. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M., Eda A., Fukushima T., and Hohjoh H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 11 ページ: e48974-e48974
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0048974
  • 査読あり
• [学会発表] 熱ストレス下におけるマイクロRNAの遺伝子発現制御に関する解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福岡聖之、吉田満史子、枝亜希子、高橋理貴、北條浩彦.
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] 老化モデルマウスおよび正常加齢マウスにおけるmiR-29の発現上昇とそれに伴うコラーゲンタイプIVの発現低下 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北條浩彦、高橋理貴、枝亜希子、福島達伸．
  • 学会等名: 第59回日本人類遺伝学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
  • 年月日: 2014-11-21
• [学会発表] Application of atypical RNAi for human diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Nakamura Y, and Hohjoh H.
  • 学会等名: Joint Australia and Japan RNA (jajRNA) meeting
  • 発表場所: the University of Technology, Sydney, Australia
  • 年月日: 2014-11-03
• [学会発表] Gene silencing mediated by endogenous miRNAs under heat stress conditions in mammalian cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka M, Yoshida M, Eda A, Takahashi M, and Hohjoh H.
  • 学会等名: 64rd Annual Meeting of the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2014-10-20
• [学会発表] Early drug responses that are followed by an acquired drug resistance in non-small cell lung cancer cells exposed to gefitinib. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Fukuoka M, and Hohjoh H.
  • 学会等名: 64rd Annual Meeting of the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2014-10-19
• [学会発表] デジタルPCRを利用した新しい研究の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北條浩彦
  • 学会等名: ライフテクノロジーズ・オンラインセミナー
  • 発表場所: ライフテクノロジーズジャパン株式会社本社(東京）
  • 年月日: 2014-05-29
  • 招待講演
• [学会発表] A corrective gene silencing by RNA interference to control over-expressed SNCA. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Suzuki M, Fujikake N, Murata M, Wada K, Nagai Y, and Hohjoh H.
  • 学会等名: 63rd Annual Meeting of the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: Boston Convention & Exhibition Center, Boston, MA, USA
• [学会発表] 野生型α-シヌクレイン過剰発現に対する遺伝子発現量補正型RNAi誘導法の確立と有効性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋理貴、鈴木マリ、藤掛伸宏、村田美穂、和田圭司、永井義隆、北條浩彦．
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（神戸）
• [学会発表] 老化モデルマウスおよび正常加齢マウスにおけるmiR-29の発現上昇とこれを介したコラーゲンタイプIVの発現低下 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋理貴、枝亜希子、福島達伸、北條浩彦
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会大会
  • 発表場所: 福岡市、福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] Oncogenic EGFR allele specific inhibition by RNA interference for cancer therapy lacking adverse effects. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Chiyo T, Okada T, and Hohjoh H.
  • 学会等名: 62^<nd> Annual Meeting of the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: Moscone Convention Center,サンフランシスコ市、カリフォルニア州、アメリカ合衆国
  • 年月日: 2012-11-07
• [学会発表] Disease-causing allele specific inhibition by RNA interference. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hohjoh H., Takahashi M., Ohnishi Y., Katagiri T., and Furuya H
  • 学会等名: 8^<th> Annual Meeting the Oligonucleotide Therapeutics Society
  • 発表場所: The Joseph B. Martin Conference Center, Harvard Medical School,ボストン市、マサチューセッツ州、アメリカ合衆国
  • 年月日: 2012-10-30
• [学会発表] 発がん性EGFR遺伝子特異的RNAiノックダウンを用いた副作用のない抗がん治療法の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 北條浩彦
  • 学会等名: 第4回NHO大牟田病院 臨床研究部セミナー
  • 発表場所: 大牟田市、国立病院機構大牟田病院
  • 年月日: 2012-07-19
• [学会発表] 進行性骨化性線維異形成症のiPS細胞を用いたアレル特異的RNAi(ASP-RNAi)と薬剤スクリーニング
  • 著者名/発表者名: 古谷博和、菅原三和、渡邊暁博、荒畑創、笹ヶ迫直一、藤井直樹、 高橋理貴、北條浩彦、江良択実．
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京)
• [図書] 医学のあゆみ (2014)
  • 著者名/発表者名: 北條浩彦
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 原理からよくわかるリアルタイムPCR完全実験ガイド(編集：北條浩彦) (2013)
  • 著者名/発表者名: 北條浩彦
  • 総ページ数: 34
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 原理からよくわかるリアルタイムPCR完全実験ガイド(編集：北條浩彦) (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋理貴、北條浩彦
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: 羊土社
• [図書] RNAiの原理. 遺伝子導入実験プロトコール(編集 : 仲嶋一範、北村義浩、竹内恒成) (2012)
  • 著者名/発表者名: 程久美子、北條浩彦
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 羊土社
• [図書] siRNA, dsRNAの取扱いと導入の基本. 遺伝子導入実験プロトコール(編集 : 仲嶋一範、北村義浩、竹内恒成) (2012)
  • 著者名/発表者名: 北條浩彦
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 羊土社