白血病幹細胞根絶を目指した人工ＣＴＬによる新規免疫遺伝子治療の開発研究

• 研究課題/領域番号: 24390245
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 安川 正貴 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60127917)
• 連携研究者: 藤原 弘 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (20398291)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2014年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2013年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2012年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 白血病 / がん免疫療法 / 細胞傷害性T細胞 / T細胞レセプター / 遺伝子治療 / 細胞障害性Ｔ細胞 / CAR-T細胞 / WT1 / 抗体療法 / 白血病幹細胞 / Ｔ細胞レセプター / ヒト化マウス / CD16 / hTERT / 免疫療法

研究成果の概要

WT1特異的TCR発現ベクターを用いて作製したWT1-TCR-T細胞を養子免疫することによって、白血病細胞の増殖を抑制した。さらに、ヒト化マウス実験系によって、ヒト白血病幹細胞を排除できる可能性が示唆された。WT1-TCRをヒト造血幹細胞に遺伝子導入し、HLA-A24-TG-NSGマウスに移植したところ、白血病細胞に対するCTLが分化増殖することが示された。他方、CD16-CD3ζキメラレセプター遺伝子発現ベクターを作製し、抗体療法との併用による新規がん免疫細胞療法を開発した。CD16-CD3ζ-T細胞は、高いADCC活性を呈することがin vitroならびにin vivo実験系で示された。

研究成果

• [雑誌論文] Antileukemia multifunctionality of CD4+ T cells genetically engineered by HLA class I-restricted and WT1-specific T-cell receptor gene transfer (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H, Ochi T, Ochi F, Miyazaki Y, Asai H, Narita M, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Shiku H, and Yasukawa M
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cytotoxic T lymphocyte lysis of HTLV-1 infected cells is limited by weak HBZ protein expression, but non-specifically enhanced on induction of Tax expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rowan AG, Suemori K, Fujiwara H, Yasukawa M, Tanaka Y, Taylor GP, Bangham C.
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 11 ページ: 116-116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene-Modified Human α/β-T Cells Expressing a Chimeric CD16-CD3ζ Receptor as Adoptively Transferable Effector Cells for Anticancer Monoclonal Antibody Therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 2 号: 3 ページ: 249-262
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-13-0099-t
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormal behaviors and developmental disorder of hippocampus in zinc finger protein 521 (ZFP521) mutant mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo N, Matsubara E, Yamanouchi J, Akazawa R, Aoto M, Suzuki Y, Sakai I, Abe T, Kiyonari H, Matsuda S, Yasukawa M, Mitsuda N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 3 ページ: e92848-e92848
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092848
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adoptive transfer of genetically engineered WT1-specific cytotoxic T lymphocytes does not induce renal injury (2014)
  • 著者名/発表者名: Asai H, Fujiwara H, Kitazawa S, Kobayashi N, Ochi T, Miyazaki Y, Ochi F, Akatsuka Y, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Ikeda H, Shiku H, Yasukawa M
  • 雑誌名: J Hematol Oncol. 巻: 7 号: 1 ページ: 3-3
  • DOI: 10.1186/1756-8722-7-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a novel redirected T-cell-based adoptive immunotherapy targeting human telomerase reverse transcriptase for adult T-cell leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 号: 24 ページ: 4894-4901
  • DOI: 10.1182/blood-2012-11-465971
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adoptive transfer of genetically modified Wilms' tumor 1-specific T cells in a novel malignant skull base meningioma model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwami K, Natsume A, Ohno M, Ikeda H, Mineno J, Nukaya I, Okamoto S, Fujiwara H, Yasukawa M, Shiku H, Wakabayashi T.
  • 雑誌名: Neuro Oncol. 巻: 15 号: 6 ページ: 747-758
  • DOI: 10.1093/neuonc/not007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-introduced functional CCR2 potentiates in vivo anti-lung cancer func tionality mediated by T cells double gene-modified to express WT1-specific T-cell receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 2 ページ: e56820-e56820
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0056820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics and outcomes of Chédiak-Higashi syndrome: a nationwide survey of Japan. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 60 号: 10 ページ: 1582-1586
  • DOI: 10.1002/pbc.24637
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase C inhibitor generates stable human tolerogenic dendritic cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 191 号: 5 ページ: 2247-2257
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1203053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adoptive transfer of genetically modified Wilms' tumor 1-specific T cells in a novel malignant skull base meningioma model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwama K, Yasutawa M, et a.
  • 雑誌名: Neuro Oncol. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A promising vector for TCR gene therapy: differential effect of siRNA, 2A peptide, and disulfide bond on the introduced TCR expression. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, et al.
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids. 巻: 18 ページ: e63-e63
  • DOI: 10.1038/mtna.2012.52
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA-restricted presentation of WT1 tumor antigen in B-lymphoblastoid cell lines established using a maxi-EBV system. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanda, T, et al.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther. 巻: 19 号: 8 ページ: 566-571
  • DOI: 10.1038/cgt.2012.34
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of activation-induced cytidine deaminase (AID/AICDA) in the progression of follicular lymphoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Shikata H, Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 103 ページ: 415-421
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aurora kinase A-specific T-cell receptor gene transfer redirects T-lymphocytes to display effective anti-leukemia reactivity (2012)
  • 著者名/発表者名: Kozo Nagai, et al
  • 雑誌名: Blood 巻: 119(2) 号: 2 ページ: 368-76
  • DOI: 10.1182/blood-2011-06-360354
  • 査読あり
• [学会発表] Activation Status of Integrin αIIbβ3 in Essential Thrombocythemia with Calreticulin Mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun Yamanouchi , Takaaki Hato, Etsuko Matsubara, Taichi Azuma, Hideyuki Nakanishi, Hiroshi Fujiwara, Yoshihiro Yakushijin, and Masaki Yasukawa
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] Concomitant Administration of Gene-Modified T Cells Expressing a Chimeric CD16-CD3ζ Receptor with Mogamulizmab Synergistically Suppresses Adult T Cell Leukemia Cells in Vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazushi Tanimoto , Hiroshi Fujiwara, Hiroki Tanaka, Fumihiro Ochi , Hiroaki Asai, Sachiko Okamoto, JunichiMineno , Kiyotaka Kuzushima, Hiroshi Shiku, John Barrett, and Masaki Yasukawa
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2014-12-05
• [学会発表] Redirected CD4+ T Cells towards HLA Class I-Restricted WT1 Epitope Successfully Display Multifactorial Helper Function for the Enhancement of Antileukemia Efficacy Mediated by Redirected T-Cell Based Immunocelltherapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Yasukawa M, et al.
  • 学会等名: 54th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2012-12-10
• [学会発表] Human Telomerase Reverse Transcriptase-specific T-Cell Receptor Gene Transfer Redirects T Cells to Display an Effective Antitumor Reactivity Against Adult T-Cell Leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H, Yasukawa M, et al.
  • 学会等名: 54th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2012-12-10
• [学会発表] Therapeutically Infused Redirected T Cells Targeting WT1 Successfully Inhibited Leukemia Stem Cells in Vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Asai H, Yasukawa M, et al.
  • 学会等名: 54th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2012-12-10
• [備考] 愛媛大学大学院医学系研究科血液・免疫・感染症内科学講座
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/int.med1/
• [備考] 愛媛大学大学院医学系研究科血液・免疫・感染症内科学講座
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/int.med1/
• [備考]
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/int.medl/