リバースＴＲ（橋渡し研究）としての腫瘍内免疫応答の解析とバイオマーカーの検索

• 研究課題/領域番号: 24501329
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍免疫学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358)
• 研究分担者: 上羽 悟史 東京大学, 医学(系)研究科, 講師 (00447385) ; 松下 博和 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (80597782) ; 阿部 淳 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50581831)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: CTL / 免疫抑制 / PD-1 / γδ T細胞 / 抗腫瘍免疫応答 / がん免疫 / 樹状細胞 / γδT細胞 / MDSC / スニチニブ / IFN-γ / 細胞周期 / 胃がん / 癌性腹膜炎 / 細胞傷害性T細胞 / 骨髄性抑制細胞 / DC / 免疫治療

研究成果の概要

革新的な免疫細胞治療法を開発するために、東大病院で実施された橋渡し研究で得られた患者検体と臨床情報をフィードバックして、治療モデルマウスを用いた免疫動態の解析と機能的に統合し、免疫細胞治療に於ける症例選択と治療効果判定に重要なバイオマーカーの同定を試みた。がんワクチン治療、樹状細胞治療、γδT細胞移入治療のTRにおいて、臨床効果が得られた症例を経験する一方で、抗腫瘍免疫応答が誘導されたにもかかわらず、十分な治療効果が得られない症例も数多く存在する。B16メラノーマ担癌マウスの免疫治療モデルでは、腫瘍に対する免疫応答が、免疫抑制性の環境を誘導しており、その制御が重要であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Robust anti-tumor effects of combined anti-CD4 depleting antibody and anti-PD-1/PD-L1immune checkpoint antibody treatment in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueha S, Yokochi S, Ishiwata Y, Ogiwara H, Chand K, Nakajima T, Hachiga K,Shichino S, Terashima Y, Toda E, Shand FH, Kakimi K, Ito S, Matshushima K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: Epub ahead of print 号: 6 ページ: 631-640
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-14-0190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxic T lymphocytes block tumor growth both by lytic activity and IFN-γ-dependent cell cycle arrest. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Hosoi A, Ueha S, Abe J, Fujieda N, Tomura M, Maekawa R, Matsushima K, Ohara O, Kakimi K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 3 号: 1 ページ: 26-36
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-14-0098
  • 査読あり
• [雑誌論文] γδ T cell therapy for the treatment of non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kakimi K, Matsushita H, Murakawa T, Nakajima J.
  • 雑誌名: Transl Lung Cancer Res 巻: ３ ページ: 23-33
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A pilot study of autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccination combined with sunitinib for metastatic renal cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Enomoto Y, Kume H, Nakagawa T, Fukuhara H, Suzuki M, Fujimura T, Homma Y, Kakimi K.
  • 雑誌名: J Immunother Cancer. 巻: 2 号: 1 ページ: 30-30
  • DOI: 10.1186/s40425-014-0030-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antitumor immunity by magnetic nanoparticle-mediated hyperthermia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Kakimi K, Nakayama E, Jimbow K.
  • 雑誌名: Nanomedicine (Lond) 巻: 9 号: 11 ページ: 1715-26
  • DOI: 10.2217/nnm.14.106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Granulocyte macrophage colony-stimulating factor as a predictor of the response of metastatic renal cell carcinoma to tyrosine kinase inhibitor therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada D, Matsushita H, Azuma T, Nakagawa T, Nagata M, Yamada Y, Suzuki M, Fujimura T, Fukuhara H, Kume H, Homma Y, Kakimi K.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 2 号: 6 ページ: 1023-27
  • DOI: 10.3892/mco.2014.360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High expression of heat shock protein 105 predicts a favorable prognosis for patients with urinary bladder cancer treated with radical cystectomy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawai T, Enomoto Y, Morikawa T, Matsushita H, Kume H, Fukayama M, Yamaguchi H, Kakimi K, Homma Y.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 2 号: 1 ページ: 38-42
  • DOI: 10.3892/mco.2013.203
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intraperitoneal injection of in vitro expanded Vγ9Vδ2 T cells together with zoledronate for the treatment of malignant ascites due to gastric cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wada I, Matsushita H, Noji S, Mori K, Yamashita H, Nomura S, Shimizu N, Seto Y, Kakimi K
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 3 号: 2 ページ: 362-375
  • DOI: 10.1002/cam4.196
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaccination With NY-ESO-1 Overlapping Peptides Mixed With Picibanil OK-432 and Montanide ISA-51 in Patients With Cancers Expressing the NY-ESO-1 Antigen (2014)
  • 著者名/発表者名: Wada H, Isobe M, Kakimi K, Mizote Y, Eikawa S, Sato E, Takigawa N, Kiura K, Tsuji K, Iwatsuki K, Yamasaki M, Miyata H, Matsushita H, Udono H, Seto Y, Yamada K, Nishikawa H, Pan L, Venhaus R, Oka M, Doki Y, Nakayama E.
  • 雑誌名: J Immunother 巻: 37(2) 号: 2 ページ: 84-92
  • DOI: 10.1097/cji.0000000000000017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of CD204-positive macrophages in upper urinary tract cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichimura T, Morikawa T, Kawai T, Nakagawa T, Matsushita H, Kakimi K, Kume H, Ishikawa S, Homma Y, Fukayama M.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 21 号: 6 ページ: 2105
  • DOI: 10.1245/s10434-014-3503-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adoptive cytotoxic T lymphocyte therapy triggers a counter-regulatory immunosuppressive mechanism via recruitment of myeloid-derived suppressor cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosoi A, Matsushita H, Shimizu K, Fujii SI, Ueha S, Abe J, Kurachi M, Maekawa R, Matsushima K, Kakimi K.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 134 号: 8 ページ: 1810-22
  • DOI: 10.1002/ijc.28506
  • 査読あり
• [雑誌論文] Production of NY-ESO-1 peptide/DRB1*08:03 tetramers and ex vivo detection of CD4 T-cell responses in vaccinated cancer patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizote Y, Uenaka A, Isobe M, Wada H, Kakimi K, Saika T, Kita S, Koide Y, Oka M, Nakayama E.
  • 雑誌名: Vaccine. 巻: Epub 2014 Jan 5. 号: 8 ページ: 957-964
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2013.12.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ex vivo characterization of γδ T-cell repertoire in patients after adoptive transfer of Vγ9Vδ2 T cells expressing the interleukin-2 receptor β-chain andthe common γ-chain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Izumi T, Kondo M, Takahashi T, Fujieda N, Kondo A, Tamura N, Murakawa T, Nakajima J, Matsushita H, Kakimi K.
  • 雑誌名: Cytotherapy 巻: 15(4) 号: 4 ページ: 481-491
  • DOI: 10.1016/j.jcyt.2012.12.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vaccination with antigen-transfected, NKT cell ligand-loaded, human cells elicits robust in situ immune responses by dendritic cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Mizuno T, Shinga J, Asakura M, Kakimi K, Ishii Y, Masuda K, Maeda T, Sugahara H, Sato Y, Matsushita H, Nishida K, Hanada K, Dorrie J, Schaft N, Bickham K, Koike H, Ando T, Nagai R, Fujii S.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 73(1) 号: 1 ページ: 62-73
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-0759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of CD8 T-cell responses restricted to multiple HLA class I alleles in a cancer patient by immunization with a 20-mer NY-ESO-1f (NY-ESO-1 91-110) peptide. (2013)
  • 著者名/発表者名: Eikawa, S., Kakimi, K., Idobe, M., Kuzushima, K., Luescher, I., Ohue, Y., Ikeuchi, K., Uenaka, A., Nishikawa, H., Udono, H., Oka, M., and Nakayama, E.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 132(2) 号: 2 ページ: 345-54
  • DOI: 10.1002/ijc.27682
  • 査読あり
• [雑誌論文] HSP70 and HSP90 differentially regulate translocation of extracellular antigen to the cytosol for cross-presentation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, KajiwaraC, IshigeI, MizukamiS, YamazakiC, EikawaS, KakimiK. and Udono H.
  • 雑誌名: Autoimmune diseases 巻: Volume 2012 ページ: 10-10
  • DOI: 10.1155/2012/745962
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting spatiotemporal expression of CD137 on tumor-infiltrating cytotoxic T lymphocytes as a novel strategy for agonistic antibody therapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Noji S, Hosoi A, Takeda K, Matsushita H, Morishita Y, Seto Y, Kakimi K.
  • 雑誌名: J. Immunother 巻: 35(6) 号: 6 ページ: 460-472
  • DOI: 10.1097/cji.0b013e31826092db
  • 査読あり
• [学会発表] CTL治療における腫瘍内免疫応答の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 垣見和宏
  • 学会等名: 第12回日本免疫治療学研究会学術集会
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-02-18
  • 招待講演
• [学会発表] NY-ESO-1 ペプチドワクチンによって誘導されたCTLモニタリングのためのTCRディープシーケンス (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮井まなみ、細井亮宏、松下博和、榮川伸吾、磯辺みどり、上中明子、鵜殿平一郎、中山睿一、垣見和宏
  • 学会等名: 第12回日本免疫治療学研究会学術集会
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-02-18
• [学会発表] Autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccination combined with Sunitinib for metastatic renal cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Kakimi, Hirokazu Matsushita, Yutaka Enomoto, Tohru Nakagawa, Haruki Kume and Yukio Honma
  • 学会等名: SITC (Society for immunotherapy of Cancer) 2014
  • 発表場所: Gaylord National Hotel & Convention Center, National Harbor, MD, USA
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-09
• [学会発表] 食道がんに対するDCF療法と活性化自己γδT細胞治療の併用による治療効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森和彦、松下博和、平野康介、山田和彦、山下裕玄、野村幸代、瀬戸泰之、垣見和宏
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-08-09 – 2014-08-29
• [学会発表] 腫瘍内の免疫抑制性環境の制御による腫瘍特異的CTL移入治療の増強 (2014)
  • 著者名/発表者名: 細井亮宏、平野康介、松下博和、瀬戸泰之、前川隆司、垣見和宏
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2014-07-31 – 2014-08-01
• [学会発表] γδT細胞を用いたがん免疫細胞治療におけるTIM-3とGalectin-9の相互作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 神原佳織、藤枝奈緒、大平公亮、近藤篤、近藤真、泉謙道、高橋卓也、松下博和、和田郁雄、瀬戸泰之、垣見和宏
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 発表場所ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] TCRディープシーケンスによるNY-ESO-1特異的T細胞のモニタリング (2014)
  • 著者名/発表者名: 垣見和宏、榮川伸吾、磯辺みどり、松下博和、宮井まなみ、細井亮宏、藤枝奈緒、鵜殿平一郎、上中明子、中山睿一
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] 制御性T細胞解析方法の標準化に向けた多施設共同研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長瀬博次、和田尚、西川博嘉、鈴木進、平家勇司、小島隆嗣、垣見和宏、舩越建、飯田真介、石田高司、佐藤永一、鵜殿平一郎、岡美喜男、中山睿一、土岐一郎、上田龍三
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] Development of γδ T cell-based cancer immunotherapy (2014)
  • 著者名/発表者名: 垣見和宏
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
  • 招待講演
• [学会発表] CTL therapy-induced immunosuppressive microenvironment in the tumor is potentiated by the recruitment of MDSCs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Hosoi, Hirokazu Matsushita, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima and Kazuhiro Kakimi.
  • 学会等名: MMCB 2014, The 22nd International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages.
  • 発表場所: The Kobe Chamber of Commerce and Industry (Kobe CCI), Kobe, Japan
  • 年月日: 2014-07-02 – 2014-07-03
• [学会発表] がん免疫治療新時代に向けて (2014)
  • 著者名/発表者名: 垣見和宏
  • 学会等名: 平成26年度沖縄県委託事業「先端医療産業開発拠点形成事業」
  • 発表場所: 琉球大学（沖縄県中頭郡西原町）
  • 年月日: 2014-05-26
  • 招待講演
• [学会発表] Killing and IFN-γ-dependent G1 cell cycle arrest is the mechanism of regulation of tumor growth by Cytotoxic T Lymphocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Kakimi, Hirokazu Matsushita, Akihiro Hosoi, Ryuji Maekawa, and Osamu Ohara.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2013,
  • 発表場所: Washington DC, USA (The Walter E. Washington Convention Center )
• [学会発表] Killing and IFN-γ-dependent G1 cell cycle arrest is the mechanism of regulation of tumor growth by Cytotoxic T Lymphocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Matsushita, Akihiro Hosoi, Satoshi Ueha, Jun Abe, Michio Tomura, Ryuji Maekawa, Osamu Ohara, Kazuhiro Kakimi.
  • 学会等名: 21st Annual cancer research Institute International cancer
  • 発表場所: NY, USA (The Grand Hyatt in New York City)
• [学会発表] 癌免疫治療新時代に向けて (2013)
  • 著者名/発表者名: 垣見和宏
  • 学会等名: 第34回癌免疫外科研究会
  • 発表場所: 岡山県、岡山市（岡山プラザホテル）
  • 招待講演
• [学会発表] クリニカルゲノミクスへの期待：がん免疫治療の見地から (2013)
  • 著者名/発表者名: 垣見和宏
  • 学会等名: かずさDNA 研究所/産総研 生命情報工学研究センター共催ワークショップ
  • 発表場所: 東京都（産総研臨海副都心センター別館）
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトがん免疫病態の解明と免疫バイオマーカーの同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河上裕、徐明利、谷口智憲、野地しのぶ、南雲春菜、岡本正人、桜井敏晴、藤田知信、鳥越俊彦、佐藤昇志、中面哲也、垣見和宏、池田裕明、珠玖洋、奥野清隆、杉浦史哲、中山睿一、硲彰一、岡正朗、伊東恭吾
  • 学会等名: 第17回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 山口県、宇部市（ANAクラウンプラザホテル）
  • 招待講演
• [学会発表] 治療抵抗性胃癌患者の腹膜播種に対するγδT細胞治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 近藤篤、和田郁雄、藤枝奈緒、神原佳織、泉謙道、高橋卓也、前川隆司、松下博和、瀬戸泰之、垣見和宏
  • 学会等名: 第17回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 山口県、宇部市（ANAクラウンプラザホテル）
• [学会発表] Vγ9Vδ2 T cells are a promising target of a chimeric antigen receptor gene transfer for adoptive immunotherapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuta Inoue, Jun Nakajima, Tomohiro Murakawa, Hirokazu Matsushita, Kazuhiro Kakimi.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市（パシフィコ横浜）
• [学会発表] Autologous γδT Cell Transfer Therapy for The Treatment of Cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Kakimi
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会総会/学術集会
  • 発表場所: 千葉県千葉市（幕張メッセ）
  • 招待講演
• [学会発表] Adoptive cytotoxic T lymphocyte therapy triggers a counterregulatory immunosuppressive mechanism via recruitment of myeloid-derived suppressor cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hosoi Akihiro, Matsushita Hirokazu, Shimizu Kanako, Fujii Shin-ichiro, Ueha Satoshi, Abe Jun, Maekawa Ryuji, Matsushima Kouji, Kakimi Kazuhiro
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会総会/学術集会
  • 発表場所: 千葉県千葉市（幕張メッセ）
• [学会発表] Autologous γδT cell transfer therapy for the treatment of Solid Cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Kakimi
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: Vancouver, British Columbia, Canada
• [学会発表] High expression of Heat Shock Protein 105 Predicts Favorable Prognosis in Bladder Cancer Patients Treated by a Radical Cystectomy (2012)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Enomoto, Haruki Kume, Hiroshi Fukuhara, Tetsuya Fujimura, Motofumi Suzuki, Hiroaki Nishimatsu, Akira Ishikawa, Hirokazu Matsushita, Kazuhiro Kakimi, Yukio Homma.
  • 学会等名: 11th Asian Congress of Urology
  • 発表場所: Pattaya, Thailand
• [学会発表] Dendritic Cell-based Immunotherapy Combined with Sunitinib for Metastatic Renal Cell Carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Enomoto, Haruki Kume, Hiroshi Fukuhara, Tetsuya Fujimura, Motofumi Suzuki, Hiroaki Nishimatsu, Akira Ishikawa, Hirokazu Matsushita, Kazuhiro Kakimi, Yukio Homma.
  • 学会等名: The 32nd Congress of the Societe Internationale d’Urokigue,
  • 発表場所: Fukuoka,Japan
• [学会発表] Autologous γδT cell transfer therapy for the treatment of Solid Cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Kakimi.
  • 学会等名: The 9th Catholic International Stem Cell Symposium: step up to Translational Research
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] がんと免疫～ワクチン治療と免疫細胞移入治療～ (2012)
  • 著者名/発表者名: 垣見和宏
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 腹水貯留を伴う治療抵抗性胃癌患者に対するγδT細胞腹腔内投与治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田村直久、和田郁雄、清水伸幸、野村幸世、近藤篤、藤枝奈緒、近藤真、泉謙道、高橋卓也、前川隆司、松下博和、瀬戸泰之、垣見和宏.
  • 学会等名: 第50回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 食道癌に対するγδT細胞移入療法の治療効果検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤枝奈緒、野地秀一、森和彦、近藤篤、田村直久、近藤真、泉謙道、高橋卓也、前川隆司、松下博和、瀬戸泰之、垣見和宏
  • 学会等名: 第50回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] CTL therapy regulates tumor growth by IFN-g-dependent cell cycle arrest (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuhsia Hirokazu, Hosoi Akihiro, Ueha Satoshi, Abe Jun, Tomura Michio, Maekawa Ryuji, Ohara Osamu, Kakimi Kazuhiro
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 横浜