インテグリンスプライシングバリアントの機能を利用した新規抗体医薬の創出

• 研究課題/領域番号: 24590072
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 今 重之 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (90344499)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: インテグリン / スプライシングバリアント / 細胞接着 / 酵素阻害剤 / 自己免疫疾患 / 抗体 / インテグリン変異体 / がん転移

研究成果の概要

我々はヒトα9インテグリンスプラインシングバリアントSFα9を同定し、SFα9がα9インテグリンの機能調節に関わっていることを明らかにしている。SFα9結合分子の解析によりα9インテグリン機能を抑制できる阻害剤を見出すことができた。その酵素阻害剤は種々の自己免疫疾患に対して抑制効果を示すことが明らかとなった。
マウスα４インテグリンスプラインシングバリアントα4Bの同定にも成功した。α4B自身は細胞接着能を有さないものの、野生型α4インテグリンとα4Bを共発現させた結果、野生型α4インテグリン機能を抑制できた。本結果から、α4Bはα4インテグリンの内在性機能阻害因子であることが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] Tyk2 is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishizaki M, Muromoto R, Akimoto T, Sekine Y, Kon S, Diwan M, Maeda, H, Togi S, Shimoda K, Oritani K, Matsuda T.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 26 号: 5 ページ: 257-267
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt062
  • NAID: 120005522324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signal-transducing adaptor protein-2 controls the IgE-mediated, mast cell-mediated anaphylactic responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekine Y, Nishida K, Yamasaki S, Muromoto R, Kon S, Kashiwakura J, Saitoh K, Togi S, Yoshimura A, Oritani K, Matsuda T
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 192 号: 8 ページ: 3488-3495
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1300886
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signal-transducing adaptor protein-2 regulates macrophage migration into inflammatory sites during dextran sodium sulfate induced colitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Oritani K, Ichii M, Yokota T, Saitoh N, Okuzaki D, Sekine Y, Kon S, Muromoto R, Saitoh K, Yoshimura A, Matsuda T, Kanakura Y.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 44 号: 6 ページ: 1791-1801
  • DOI: 10.1002/eji.201344239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The novel α4B murine α4 integrin splicing variant inhibits α4-dependent cell adhesion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kouro H, Kon S, Matsumoto N, Miyashita T, Kakuchi A, Ashitomi D, Saito K, Nakatsuru T, Togi S, Muromoto R, Matsuda T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289 号: 23 ページ: 16389-16398
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.553610
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel cryptic binding motif, LRSKSRSFQVSDEQY, in the C-terminal fragment of MMP-3/7-cleaved osteopontin as a novel ligand for α9β1 integrin is involved in the anti-type II collagen antibody-induced arthritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kon S, Nakayama Y, Matsumoto N, Ito K, Kanayama M, Kimura C, Kouro H, Ashitomi D, Matsuda T, Uede T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 12 ページ: e116210-e116210
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0116210
  • NAID: 120005540287
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] α9β1 integrin acts as a critical intrinsic regulator of human rheumatoid arthritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: α9β1 integrin acts as a critical intrinsic regulator of human rheumatoid arthritis.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford). 巻: 53 号: 3 ページ: 415-424
  • DOI: 10.1093/rheumatology/ket371
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Y14 positively regulates TNF-α-induced NF-κB transcriptional activity via interacting RIP1 and TRADD beyond an exon junction complex protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Togi S, Shiga K, Muromoto R, Kato M, Souma Y, Sekine Y, Kon S, Oritani K, Matsuda T.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191 号: 3 ページ: 1436-1444
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1300501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Jun activation domain-binding protein 1 (JAB1) is required for the optimal response to interferons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muromoto R, Nakajima M, Hirashima K, Hirao T, Kon S, Shimoda K, Oritani K, Matsuda T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 号: 43 ページ: 30969-30979
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.485847
  • NAID: 120005397865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signal-transducing adaptor protein-2 modulates Fas-mediated T cell apoptosis by interacting with caspase-8. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine Y, et al
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 188 号: 12 ページ: 6194-6204
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1103467
  • 査読あり
• [学会発表] 新規α9インテグリンリガンドLymphotactinの同定と機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中鶴 拓也, 松本 尚樹, 紅露 ひとみ, 松田 正, 今 重之
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] α4インテグリンスプライシングバリアントによるインテグリン機能調節機構の解明と創薬への発展 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今 重之, 紅露 ひとみ, 中鶴 拓也, 宮下 友惠, 松本 尚樹, 松田 正
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 新規α４インテグリンバリアントはα４インテグリンの内在性機能阻害因子である (2014)
  • 著者名/発表者名: 紅露ひとみ、松本尚樹、宮下友恵、中鶴拓也、今重之、松田正
  • 学会等名: 第51回日本生化学会北海道支部例会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-07-18
• [学会発表] 新規変異型α４インテグリンの同定と機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮下友惠、紅露ひとみ、松本尚樹、今重之、松田正
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部第141回例会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] Lymphotactinは新規α９インテグリンリガンドである (2014)
  • 著者名/発表者名: 中鶴拓也、松本尚樹、紅露ひとみ、今重之、松田正
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部第141回例会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] 細胞内配列の異なる新規変異型α４インテグリンは α４インテグリン依存性細胞接着を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 紅露 ひとみ、今 重之、松田 正
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、兵庫県
• [学会発表] A novel secreted alpha4 integrin variant inhibits alpa4 and alpha9 integrin-dependent cell adhesion (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki Kon and Tadashi Matsuda
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会
  • 発表場所: 千葉県幕張メッセ、千葉県
• [学会発表] Identification of a novel alpha9 integrin ligand, lymphotactin (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoki Matsumoto, Shigeyuki Kon, Tadashi Matsuda
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会
  • 発表場所: 千葉県幕張メッセ、千葉県
• [学会発表] 細胞内配列の異なる新規変異型α４インテグリンの機能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 紅露ひとみ、今重之、松田正
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] A novel murine α4 integrin splicing variant is a specific receptor for VCAM-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kon S, Kouro H, Matsuda T
  • 学会等名: The 99th AAI Annual Meeting
  • 発表場所: Hynes Convention Center, Boston, USA
• [備考] がん細胞転移を抑制する新たな細胞接着制御メカニズムを解明
  • URL: http://www.hokudai.ac.jp/news/140428_pr_pharm.pdf