アルツハイマー病におけるトリプトファン代謝異常のアミロイド代謝に及ぼす影響

• 研究課題/領域番号: 24590397
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 独立行政法人国立長寿医療研究センター
• 研究代表者: 滝川 修 独立行政法人国立長寿医療研究センター, 治療薬探索研究部, 室長 (70163342)
• 研究分担者: 奥野 海良人 独立行政法人国立長寿医療研究センター, 長寿医療研究センター・ラジオアイソトープ管理室, 特任研究員 (50623980)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / トリプトファン代謝 / アミロイドβペプチド / キノリン酸 / 神経毒 / IDO / ＩＤＯ

研究成果の概要

アルツハイマー病（AD）は加齢に伴い急増する神経変性疾患であり、その予防法・治療法の開発は喫緊の社会的課題となっている。ADは脳内にアミロイドβペプチド（Aβ）の蓄積を生じるがその分子メカニズムは不明である。本研究ではAD脳で増加する神経毒キノリン酸（QA）に注目し、QAによる反応性アストロサイト誘導因子の同定及び反応性アストロサイトによるAβ産生機構の解明を試みた。

研究成果

• [雑誌論文] Indoleamine 2,3-dioxygenase promotes peritoneal metastasis of ovarian cancer by inducing an immunosuppressive environment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanizaki Y(1), Kobayashi A, Toujima S, Shiro M, Mizoguchi M, Mabuchi Y, Yagi S, Minami S, Takikawa O, Ino K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 号: 8 ページ: 966-73
  • DOI: 10.1111/cas.12445
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] トリプトファン代謝異常の病態生理学的意義：がんとアルツハイマー病を中心として (2014)
  • 著者名/発表者名: 滝川 修
  • 雑誌名: アミノ酸研究 巻: 8 ページ: 25-34
• [雑誌論文] Lipidomic analysis of brain tissues and plasma in a mouse model expressing mutated human amyloid precursor protein/tau for Alzheimer's disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tajima Y, Ishikawa M, Maekawa K, Murayama M, Senoo Y, Nishimaki-Mogami T, Nakanishi H, Ikeda K, Arita M, Taguchi R, Okuno A, Mikawa R, Niida S, Takikawa O, Saito Y.
  • 雑誌名: Lipids Health Dis 巻: 12 号: 1 ページ: 68-68
  • DOI: 10.1186/1476-511x-12-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of novel tryptoline derivatives as indoleamine 2, 3- dioxygenase (IDO) inhibitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Minoru; Li, Xin; Hikawa, Hidemasa; Suzuki, Takafumi; Tsutsumi, Katsuhiko; Sato, Masashi; Takikawa, Osamu; Suzuki, Hideharu; Yokoyama, Yuusaku,
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry (2013), 21(5), 1159-1165. 巻: 21(5) 号: 5 ページ: 1159-1165
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2012.12.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] NMR-based metabolomics of urine in a mouse model of Alzheimer’s disease: identification of oxidative stress biomarkers (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara, K., Ohno, A., Ota, Y., Senoo, Y., Maekawa, K., Okuda, H., Kurihara, M., Okuno, A., Niida, S., Saito, Y., Takikawa, O
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 52 号: 2 ページ: 133-138
  • DOI: 10.3164/jcbn.12-118
  • NAID: 130004466706
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of enhanced activity of indoleamine 2,3-dioxygenase in dendritic cells with the induction of regulatory T cells in chronic hepatitis C infection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashitani K, Kanto T, Kuroda S, Yoshio S, Matsubara T, Kakita N, Oze T, Miyazaki M, Sakakibara M, Hiramatsu N, Mita E, Imai Y, Kasahara A, Okuno A, Takikawa O, Hayashi N, Takehara T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol.[Epub ahead of print] 巻: 未定
  • NAID: 10031177017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of indoleamine-2,3-dioxygenase in cervical cancer cells suppresses tumor growth by promoting natural killer cell accumulation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato, N.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 28 号: 5 ページ: 1574-1578
  • DOI: 10.3892/or.2012.1984
  • 査読あり
• [学会発表] Development of High-speed and Super Sensitive Device for Detection of Amyloid-β Peptide Using an Ion Image Sensor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuno A, Yoshimi T, Okumura K, Sawada K, Takikawa O.
  • 学会等名: IEEE International Symposium on Micro-NanoMechatronics and Human Science(MHS) 2014
  • 発表場所: Nagoya,Japan.
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] イメージング質量分析の最前線：創薬と生命科学への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 滝川修、吉見立也
  • 学会等名: 第87回生化学会大会フォーラム4F04
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] ヒト血清中のアミロイドβ分解活性の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三河隆太、奥野海良人、高柳亜紀子、吉見立也、滝川修
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] New modulator of the tumoural immuno escape via Indoleamin 2,3-dioxygenase (IDO) inhibition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Antonio Coluccia, Giuseppe La Regina, Okuno A, Takikawa O, Romano Silvestri.
  • 学会等名: XXV CONGRESSO NAZIONALE DELLA SCI “SCI2014”
  • 発表場所: Rend CS, Italy.
  • 年月日: 2014-09-07
• [学会発表] Characterization of Amyloid-β Degrading Activity in Human Serum. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mikawa R, Okuno A, Takayanagi A, Okada K, Yoshimi T, Takikawa O.
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第37回大会
  • 発表場所: 東浦
  • 年月日: 2014-06-26
• [学会発表] Blood biomarkers for Alzheimer’s disease revealed by capillary electrophoresis/mass spectrometry (CE/MS)-based metabolomics. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kayano M, Hirayama A, Washimi Y, Bundo M, Sakurai T, Tokuda H, Soga T, Niida S, Takikawa O.
  • 学会等名: Tenth Annual International Conference of the Metabolomics Society
  • 発表場所: Tsuruoka, Japan.
  • 年月日: 2014-06-25
• [学会発表] 経管栄養施行中の重症心身障害児(者)の栄養障害と免疫機能 -インドールアミン酸素添加酵素(IDO)との関連について- (2013)
  • 著者名/発表者名: 大森啓充、滝川修、眞山義民、奥野海良人、山﨑雅美、福場浩正、村田芳夫、松本信夫、品川友江、宮地隆史、住元了、鈴木修一、 宮野前健、児玉浩子
  • 学会等名: 第35回日本臨床栄養学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] NMRを用いたアルツハイマー病モデルマウスのメタボローム解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福原 潔、大野彰子、太田庸介、前川京子、奥田晴宏、栗原正明、奥野海良人、新飯田俊平、斎藤嘉朗、滝川 修
  • 学会等名: 第65回日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] 新規IDO阻害剤の活性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 李シン(昕）、田中実、滝川修、横山祐作
  • 学会等名: 第40回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるAβ産生機構と脳アミロイド血管症
  • 著者名/発表者名: 三河隆太、吉見立也、奥野海良人、岡田健、高柳亜紀子、滝川修
  • 学会等名: 第36回日本基礎老化学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 反応性アストロサイトによるAβ産生：アルツハイマー病のアミロイド代謝異常に関する新知見
  • 著者名/発表者名: 滝川修
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 脳血管細胞によるAβ産生と脳アミロイド血管症
  • 著者名/発表者名: 三河隆太、奥野海良人、岡田健、高柳亜紀子、吉見立也、滝川修
  • 学会等名: 第35回神経組織培養研究会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Lipidomic analysis of brain tissues and plasma in a mouse model expressing mutated human amyloid precursor protein/tau for Alzheimer’s disease.
  • 著者名/発表者名: Tajima Y, Maekawa Keiko, Ishikawa M, Murayama M, Senoo Y, Nishimaki-Mogami T, Nakanishi H, Kazutaka I, Arita M, Taguchi R, Okuno A, Mikawa R, Niida S, Takikawa O, Saito Y.
  • 学会等名: The 9th Annual Conference of the Metabolomics Society
  • 発表場所: Glasgow, Scotland
• [学会発表] Implications of brain microvessel endothelial cell-derived amyloid β peptide in cerebral amyloid angiopathy associated with Alzheimer’s disease.
  • 著者名/発表者名: Takikawa O, Mikawa R, Okuno A, Yoshimi T, Okada K, Takayanagi A.
  • 学会等名: Alzheimer’s disease Association International Conference (AAIC) 2013
  • 発表場所: Boston, America.
• [学会発表] 血管内皮細胞によるAβ産生調節機構：脳アミロイド血管症におけるその病態生理学的意義
  • 著者名/発表者名: 三河隆太、吉見立也、奥野海良人、岡田健、高柳亜紀子、滝川修
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Kinetic and protein-ligand interaction studies of human tryptophan 2,3-dioxygenase, identified the modulation of enzymatic reactions by tryptophan.
  • 著者名/発表者名: 岡田健、三河隆太、奥野海良人、高柳亜紀子、山岸まゆみ、吉見立也、滝川修
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ヒトTryptophan 2,3-dioxygenaseのアロステリック効果による酵素反応調節機構
  • 著者名/発表者名: 岡田健、三河隆太、奥野海良人、吉見立也、滝川修
  • 学会等名: 第35回日本トリプトファン研究会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] メタボロミクスによるアルツハイマー病早期発見診断マーカーの探索
  • 著者名/発表者名: 滝川修、新飯田俊平、平山明由、曽我朋義
  • 学会等名: 第８回メタボロームシンポジウム
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Benzimidazole構造を有する新規indoleamine 2,3-dioxygenase(IDO)阻害剤の合成と活性評価
  • 著者名/発表者名: 福田美和、脇稔、浅井章良、滝川修、宮地弘幸、松野研司
  • 学会等名: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] Characterization of Amyloid-βDegrading Activity in Human Serum.
  • 著者名/発表者名: 三河隆太、吉見立也、奥野海良人、岡田健、高柳亜紀子、滝川修
  • 学会等名: 第6回NAGOYAグローバルリトリート
  • 発表場所: 東浦
• [学会発表] indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) 阻害活性を有するbenzimidazole系化合物の創製
  • 著者名/発表者名: 福田美和、脇稔、浅井章良、滝川修、宮地弘幸、松野研司
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] トリプトファン代謝酵素IDO・TDOと免疫抑制
  • 著者名/発表者名: 滝川
  • 学会等名: 第34回癌免疫外科研究会
  • 発表場所: 岡山
  • 招待講演
• [学会発表] トリプトファン代謝異常と疾患：アルツハイマー病とがん免疫抑制作用
  • 著者名/発表者名: 滝川修
  • 学会等名: 第52回日本栄養・食糧学会近畿支部大会
  • 発表場所: 彦根
  • 招待講演
• [学会発表] トリプトファン代謝異常の病態生理学的意義：アルツハイマー病とがんを中心に
  • 著者名/発表者名: 滝川修
  • 学会等名: 第17回「アミノ酸セミナー：基礎と臨床を結ぶ会」
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Aβ Production from Reactive Astrocytes Induced by Endogenous Neurotoxin Quinolinic Acid : A New Aspect of Alzheimer’s Disease.
  • 著者名/発表者名: Okuno A, Zhang G, Yoshimi T, Mikawa R, Takikawa O.
  • 学会等名: Alzheimer’s disease Association International Conference (AAIC) 2012
  • 発表場所: Vancouver, Canada
• [学会発表] 血中miRNAとEndothelial Microparticles - microRNAs in the endothelial microparticles-
  • 著者名/発表者名: 新飯田俊平、山本誠士、村松昌、東英梨月、本山昇、滝川修
  • 学会等名: 第４回日本RNAi研究会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] Lipidomic analysis of brain and plasma from a mouse model of Alzheimer’s disease.
  • 著者名/発表者名: Tajima Y, Maekawa K, Ishikawa M, Murayama M, Nishimaki-Mogami T, Nakanishi1 H, Ikeda K, Arita M, Taguchi R, Gong J, Okuno A, Niida S, Takikawa O, Saito Y.
  • 学会等名: 第53回国際脂質生化学会
  • 発表場所: Banff, Canada
• [学会発表] Biological Evaluation on New Inhibitors of Indoleamine 2, 3-Dioxygenase.
  • 著者名/発表者名: Li X, Tanaka M, Takikawa O, Yokoyama Y.
  • 学会等名: The Ninth China-Japan Joint Symposium on Drug Design and Development
  • 発表場所: Guilin, China
• [学会発表] Organ Specificity of Tryptophan Metabolism in Humans.
  • 著者名/発表者名: Takikawa O.
  • 学会等名: 第13回国際トリプトファン研究会サテライトシンポジウム
  • 発表場所: Brisbane, Australia
  • 招待講演
• [学会発表] Pathogenic role of IDO in Alzheimer’s disease: Astrocytes but not neurons are responsible for the increase of amyloid β peptide induced by neurotoxin quinolinic acid.
  • 著者名/発表者名: Okuno A, Yoshimi T, Okada K, Mikawa R, Takayanagi A, Takikawa O.
  • 学会等名: 第13回国際トリプトファン研究会
  • 発表場所: Sydney, Australia
• [学会発表] アルツハイマー病モデルマウスの脳組織及び血漿における脂質メタボローム解析
  • 著者名/発表者名: 田島陽子、前川京子、石川将己、村山真由子、妹尾勇弥、最上(西巻)知子、中西広樹、池田和貴、有田誠、田口良、檜垣小百合、奥野海良人、新飯田俊平、滝川修、斎藤嘉朗
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 反応性アストロサイトによるアミロイドβペプチド産生機構
  • 著者名/発表者名: 吉見立也、奥野海良人、岡田健、三河隆太、高柳亜紀子、滝川修
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] The pathological role of IDO-medicated tryptophan metabolism in Alzheimer’s disease.
  • 著者名/発表者名: Takikawa O
  • 学会等名: 旭川医科大学 第1回教育研究センター主催国際シンポジウム：トリプトファン代謝と脳機能/疾患
  • 発表場所: 旭川
  • 招待講演
• [備考] 国立長寿医療研究センター 認知症先進医療開発センター 治療薬探索研究部/リード分子探索研究室
  • URL: http://www.ncgg.go.jp/department/tsr/lds/index.html
• [備考] 国立長寿医療研究センター 研究所 ラジオアイソトープ管理室
  • URL: http://www.ncgg.go.jp/department/lrs/index.html
• [備考] 国立長寿医療研究センター 認知症先進医療開発センター 治療薬探索研究部/リード分子探索研究室
  • URL: http://www.ncgg.go.jp/department/tsr/lds/index.html
• [備考] 国立長寿医療研究センター 研究所 ラジオアイソトープ管理室
  • URL: http://www.ncgg.go.jp/department/lrs/index.html
• [産業財産権] 化学・物理現象検出方法及びその装置 (2014)
  • 発明者名: 滝川修、奥野海良人、吉見立也、澤田和明、奥村弘一
  • 権利者名: 滝川修、奥野海良人、吉見立也、澤田和明、奥村弘一
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-05-28
  • 外国
• [産業財産権] 微小生体組織片の作製装置、作製方法、及び化合物のスクリーニング方法 (2014)
  • 発明者名: 滝川修、吉見立也、田中耕一、川畑慎一郎
  • 権利者名: 滝川修、吉見立也、田中耕一、川畑慎一郎
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-212627
  • 出願年月日: 2014-10-17
• [産業財産権] 化学・物理現象検出方法及びその装置 (2013)
  • 発明者名: 滝川修、奥野海良人、吉見立也、澤田和明、奥村弘一
  • 権利者名: 滝川修、奥野海良人、吉見立也、澤田和明、奥村弘一
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-05-29
• [産業財産権] アルツハイマー病の発症を予測する方法 (2012)
  • 発明者名: 滝川修・奥野海良人・その他５名
  • 権利者名: 滝川修・奥野海良人・その他５名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-151620
  • 出願年月日: 2012-07-05