心不全発症・進展における新規治療標的としてのＴＲＰＣ６／３の意義の解明

• 研究課題/領域番号: 24591095
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 木下 秀之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (30467477)
• 研究分担者: 桑原 宏一郎 京都大学, 医学部附属病院循環器内科 (30402887)
• 連携研究者: 森 泰生 京都大学, 大学院工学研究科 ; 西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構, 心臓シグナル研究部門
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 心不全 / 慢性心不全 / 肺高血圧

研究成果の概要

本研究では、心不全発症や進展に関係するアンジオテンシンIIやエンドセリン-1などの受容体刺激で活性化される、受容体活性化型CaチャンネルであるTRPC6/3に関し、TRPC6/3阻害による病的心臓リモデリング抑制効果について検討した。慢性心不全モデルマウスにおいて、TRPC6/3阻害効果を有する薬剤を投与し、左室収縮能低下が抑制された。またTRPC阻害薬は、肺高血圧モデルマウスにおける、肺動脈圧の上昇や右室肥大の進展の抑制を認めた。以上結果は、TRPC6/3を標的とした治療が病的心臓リモデリング抑制に対する新たな治療法となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Somatic chromosomal translocation between Ewsr1 and Fli1 loci leads to dilated cardiomyopathy in a mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Yamaguchi S, Yamazaki Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakao K, Jay PY, Noda T, Nakamura T.
  • 雑誌名: Science Report 巻: 5 号: 1 ページ: 7826-7826
  • DOI: 10.1038/srep07826
  • NAID: 120007100130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of N-type Ca2+ channels ameliorates an imbalance in cardiac autonomic nerve activity and prevents lethal arrhythmias in mice with heart failure. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kuwabara Y, Minami T, Yamada C, Shibata J, Nakao K, Cho K, Arai Y, Yasuno S, Nishikimi T, Ueshima K, Kamakura S, Nishida M, Kiyonaka S, Mori Y, Kimura T, Kangawa K, Nakao K.
  • 雑誌名: Cardiovasc Research 巻: 104 号: 1 ページ: 183-193
  • DOI: 10.1093/cvr/cvu185
  • NAID: 120005619790
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effects of super-flux (high performance) dialyzer on plasma glycosylated pro-B-type natriuretic peptide (proBNP) and glycosylated N-Terminal proBNP in end-stage renal disease patients on dialysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Yasuno S, Kinoshita H, Kuwabara Y, Nakao K, Minami T, Yamada C, Ueshima K, Ikeda Y, Okamoto H, Horii K, Nagata K, Kangawa K, Minamino N, Nakao K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 25 号: 3 ページ: e92314-e92314
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092314
  • NAID: 120007100132
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of Takayasu arteritis with HLA-B*67:01 and two amino acids in HLA-B protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Terao C, Yoshifuji H, Ohmura K, Murakami K, Kawabata D, Yurugi K, Tazaki J, Kinoshita H, Kimura A, Akizuki M, Kawaguchi Y, Yamanaka H, Miura Y, Maekawa T, Saji H, Mimori T
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 52(10) 号: 10 ページ: 1769-1774
  • DOI: 10.1093/rheumatology/ket241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1a receptor signalling directly contributes to the increased arrhythmogenicity in cardiac hypertrophy (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuno, S., Kuwahara, K., Kinoshita, H., Yamada, C., Nakagawa, Y., Usami, S., Kuwabara, Y., Ueshima, K., Harada, M., Nishikimi, T., Nakao, K.
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 170(7) 号: 7 ページ: 1384-1395
  • DOI: 10.1111/bph.12328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased expression of HCN channels in the ventricular myocardium contributes to enhanced arrhythmicity in mouse failing hearts. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara, Y., Kuwahara, K., Takano, M., Kinoshita, H., Arai, Y., Yasuno, S., Nakagawa, Y., Igata, S., Usami, S., Minami, T., Yamada, Y., Nakao, K., Yamada, C., Shibata, J., Nishikimi, T., Ueshima, K., Nakao, K.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 2(3) 号: 3
  • DOI: 10.1161/jaha.113.000150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II-induced cardiac hypertrophy and fibrosis are promoted in mice lacking Fgf16. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto E, Sasaki S, Kinoshita H, Kito T, Ohta H, Konishi M, Kuwahara K, Nakao K, Itoh N.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 号: 7 ページ: 544-553
  • DOI: 10.1111/gtc.12055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct Immunochemiluminescent Assay for proBNP and Total BNP in Human Plasma proBNP and Total BNP Levels in Normal and Heart Failure (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi, T., Okamoto, H., Nakamura, M., Ogawa, N., Horii, K., Nagata, K., Nakagawa, Y., Kinoshita, H., Yamada, C., Nakao, K., Minami, T., Kuwabara, Y., Kuwahara, K., Masuda, I., Kangawa, K., Minamino, N., Nakao, K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8(1) 号: 1 ページ: e53233-e53233
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0053233
  • NAID: 120005241437
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo site-specific transfection of naked plasmid DNA in mice using a tissue suction device (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Nakao K, et al
  • 雑誌名: PloS One 巻: 0 号: 7 ページ: e41319-e41319
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reciprocal expression of MRTF-A and myocardin is crucial for pathological vascular remodeling in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Nakao K, et al
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 31 号: 23 ページ: 4428-4440
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.296
  • 査読あり
• [学会発表] Role of O-glycosylation in N-terminal region of human proBNP in its processing mechanisms (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Nakagawa, Toshio Nishikimi, Koichiro Kuwahara, Shinji Yasuno, Hideyuki Kinoshita, Yoshihiro Kuwabara, Kazuhiro Nakao, Chinatsu Yamada, Kenji Ueshima, Naoto Minamino, Takeshi Kimura, Kazuwa Nakao
  • 学会等名: AHA Scientific Sessoins
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] 拡張型心筋症モデルマウスにおけるN型Ca2+チャネル阻害は自律神経バランスを改善し突然死を予防する (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎、山田優子、木下秀之、中川靖章、柴田純子、山田千夏、森泰生、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第37回 日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [学会発表] Pivotal involvement of renin-angiotensin system in promoting arrhythmogenic remodeling in mice with chronic heart failure and lethal arrhythmias (2014)
  • 著者名/発表者名: Chinatsu Yamada, Koichiro Kuwahara, Hideyuki Kinoshita,Yasuaki Nakagawa, Toshio Nishikimi Kazuwa Nakao, Takeshi Kimura
  • 学会等名: 第18回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-10 – 2014-10-12
• [学会発表] 肺血管拡張薬中止理由の検討と病棟専従薬剤師の役割の考察 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田優子、吉田詩織、木下美津子、松原和夫、 木下秀之、中川靖章、牧山武、 静田聡、桑原宏一郎、木村剛
  • 学会等名: 第2回日本肺高血圧学会（JPHS） 第3回日本肺循環学会（JPCS）合同学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-03 – 2014-10-05
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症における肺移植術後早期の左室機能の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 米田智也、木下秀之、土井孝浩、山田徹、佐藤雅昭、青山晃博、陳豊史、桑原宏一郎、伊達洋至、木村剛
  • 学会等名: 第2回日本肺高血圧学会（JPHS） 第3回日本肺循環学会（JPCS）合同学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-03 – 2014-10-05
• [学会発表] 肺高血圧症合併肺ランゲルハンス細胞組織球症に対する治療経過 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柳澤洋、木下秀之、中川靖章、牧山武、静田聡、桑原宏一郎、木村剛 山田徹、伊達洋至
  • 学会等名: 第2回日本肺高血圧学会（JPHS） 第3回日本肺循環学会（JPCS）合同学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-03 – 2014-10-05
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症患者に対する最新の治療を考える (2014)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之、柳澤洋、山田千夏、中川靖章、牧山武、静田聡、桑原宏一郎、木村剛
  • 学会等名: 日本心臓病学会・日本心臓リハビリテーション学会ジョイントシンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-28
  • 招待講演
• [学会発表] Critical involvement of renin-angiotensin system for developing arrhythmogenic remodeling in mice with chronic heart failure and lethal arrhythmias (2014)
  • 著者名/発表者名: C. Yamada, K. Kuwahara, Y. Kuwabara, H. Kinoshita, Y. Nakagawa, T. Nihikimi, K. Nakao, T. Kimura
  • 学会等名: European Society of Cardiology
  • 発表場所: Barcelona
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [学会発表] Increased Expression of HCN channels in the Ventricular Myocardium Contributes to Enhanced Arrhythmicity in Mouse Failing Hearts (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kuwabara, Koichiro Kuwahara, Makoto Takano, Hideyuki Kinoshita, Yuji Arai, Yasuaki Nakagawa, Shinji Ysuno, Sachiyo Igata, Satoru Usami, Takeya Minami, Yuko Yamada, Kazuhiro Nakao, Chinatsu Yamada, Junko Shibata, Toshio Nishikimi,Kenji Ueshima, Kazuwa Nakao
  • 学会等名: 第31回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-22 – 2014-07-25
• [学会発表] C-type Natriuretic Peptide Derived from Vascular Endothelial Cells Contributes to the Regulation of Blood Pressure (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakao K, Kuwahara K, Nishikimi T, Nakagawa Y, Kinoshita H, Tokudome T, Sone M, Kimura T, Kangawa,K and Nakao K
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-18
• [学会発表] Reciprocal expression of MRTF-A and myocardin is crucial for pathological vascular remodeling in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Kuwahara K, Kuwabara Y, Cho K, Kinoshita H, Nakagawa Y, Ueda K, Kimura T.
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-18
• [学会発表] 脳性(B型)ナトリウム利尿ペプチド前駆体proBNPプロセシングにおける糖鎖結合の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、木下秀之、桒原佳宏、山田千夏、中尾一泰、保野慎治、上嶋健治、木村剛、南野直人、中尾一和
  • 学会等名: 第51回 日本臨床分子医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-12
• [学会発表] 遠隔地に居住しているPGI2持続静注療法施行中の肺動脈性肺高血圧症患者における訪問看護を介した地域連携の取り組み (2014)
  • 著者名/発表者名: 水口果奈、長谷川友美、木下秀之、奥田菜央、中村友美、松本紀子、長野仁美、田中澄江、小田亮子、牧山武、桑原宏一郎、木村剛
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] TRPC3/6 as Potentially Novel Therapeutic Targets for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (2014)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之、桑原宏一郎
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] PGI2持続点滴療法中の強皮症関連肺高血圧症に発症した右心不全に対しトルバプタンを使用した1症例の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森内健治、木下秀之、山田千夏、中尾一泰。桒原佳宏、保野慎治、中川靖章、錦見俊雄、上嶋健治、桑原宏一郎、中尾一和
  • 学会等名: 第115回日本循環器学会近畿地方会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
• [学会発表] 大動脈病変を合併した側頭動脈炎と考えられた１症例の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 川原さよ、木下秀之、米田智也、山田千夏、中尾一泰、桒原佳宏、保野慎治、中川靖章、錦見俊雄、上嶋健治、桑原宏一郎、中尾一和
  • 学会等名: 第115回日本循環器学会近畿地方会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
• [学会発表] 川原さよ、木下秀之、山田千夏、中尾一泰。桒原佳宏、保野慎治、中川靖章、錦見俊雄、上嶋健治、桑原宏一郎、中尾一和 (2013)
  • 著者名/発表者名: 気腫合併肺線維症に合併した肺高血圧症に対し肺血管拡張薬を使用した1症例
  • 学会等名: 第115回日本循環器学会近畿地方会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
• [学会発表] 当院における強皮症、間質性肺炎を伴う肺高血圧症患者2症例に対するPGI2持続静注療法導入の試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村友美、長野仁美、龍英美子、高橋恵子、木下秀之、桒原佳宏、中川靖章、桑原宏一郎、山本善博、中尾一和
  • 学会等名: 第2回日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症に対する新規治療法としてのTRPC3/6阻害効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之、桑原宏一郎、清中茂樹、森泰生、赤木達、中村一文、桒原佳宏、中川靖章、錦見俊雄、中尾一和
  • 学会等名: 第2回日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス
• [学会発表] 抗生剤ロック療法が有効であったカテーテル関連血流感染症の1例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小山和、奥田菜央、高橋恵子、中村友美、波多野雅子、松本紀子、長野仁美、田中澄江、木下秀之、桑原宏一郎
  • 学会等名: 第1回肺高血圧学会学術集会
  • 発表場所: 慶応義塾大学 日吉キャンパス
• [学会発表] TRPC3/6阻害による肺動脈性肺高血圧症抑制効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之、桑原宏一郎、清中茂樹、森泰生、赤城達、中村一文、山田千夏、桒原佳宏、中川靖章、中尾一和
  • 学会等名: 第1回肺高血圧学会学術集会
  • 発表場所: 慶応義塾大学 日吉キャンパス
• [学会発表] Blockade of TRPC6 is a Novel Therapeutic Approach Against Pathological Cardiac Remodeling (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Kinoshita, Koichiro Kuwahara, Motohiro Nishida, Hitoshi Kurose, Shigeki Kiyonaka, Yasuo Mori, Chinatsu, Yamada, Yoshihiro Kuwabara, Shinji Yasuno, Yasuaki, Nakagawa, Toshio Nishikimi, Kenji Ueshima, Kazuwa Nakao
  • 学会等名: The Thirteenth International Conference on Endothelin
  • 発表場所: University of Tsukuba, Tokyo Campus
• [学会発表] 肺ランゲルハンス細胞組織球症に合併した肺高血圧症に対しエポプロステノールを使用した１症例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 波多腰桃子、木下秀之、西川隆介、山田千夏、中尾一泰、南丈也、桑原佳宏、保野慎治、宇佐美覚、中川靖章、牧山武、錦見俊雄、上嶋健治、桑原宏一郎、木村剛
  • 学会等名: 第116回日本循環器学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター
• [学会発表] Hickmanカテーテル関連血流感染症に対し抗生剤ロック療法を行った1症例の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 廣田圭昭、木下秀之、山田千夏、中尾一泰、南丈也、桒原佳宏、保野慎治、宇佐美覚、中川靖章、牧山武、錦見俊雄、上嶋健治、桑原宏一郎、木村剛
  • 学会等名: 第116回日本循環器学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター
• [学会発表] Transcriptional Repressor NRSF Plays an Essential Role in Maintaining Normal Cardiac Structure and Function After Birt (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑原佳宏, 桑原宏一郎, 木下秀之, 中川靖章, 宇佐美覚, 保野慎治, 中尾一泰, 南丈也, 山田優子, 山田千夏, 桑原純子, 錦見俊雄, 上嶋健治, 中尾一和
  • 学会等名: 日本循環器病学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症に対する新規治療法としてのTR PC3/6阻害の可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之, 桑原宏一郎, 清中茂樹, 森泰生, 赤木達, 中村一文, 桑原佳宏, 中川靖章, 錦見俊雄, 中尾一和
  • 学会等名: 第109回日本内科学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Overexpression of HCN Channels in Failing Heart Contributes to Increased Ventricular Arrhythmicity (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Kuwabara, K. Kuwahara, M. Takano, H. Kinoshita, Y. Nakagawa, S. Usami, K. Nakao, T. Minami, Y. Yamada, C. Yamada, J. Shibata, S. Yasuno, T. Nishikimi, K. Ueshima, K. Nakao
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Science 2012
  • 発表場所: New Orleans
• [備考] 京都大学大学院医学研究科内科学講座 内分泌代謝内科
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~med2/jpn/research/cardio.html