ＲＮＡ干渉を応用した慢性閉塞性疾患の新規治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 24591128
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: GABAZZA Esteban 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00293770)
• 研究分担者: 小林 哲 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (20437114)
• 連携研究者: モーサー ジョン 三重大学, 医学系研究科, 客員教授 (40571625)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 肺気腫 / 細胞内伝達機構 / NF-kappaB / RNA干渉 / プロテアーゼ / MMP-2 / 煙草 / 炎症性サイトカイン / COPD / 難病 / 気管支炎 / タバコ煙 / マウスモデル / ヒトマトリックスメタロプロテアーゼ / プロテアーゼ阻害剤 / 慢性炎症性疾患 / 転写因子 / 核酸医薬 / サイトカイン / ケモカイン

研究成果の概要

本研究では全身にヒトmetalloproteinase-(MMP-)2 を発現するトランジェニック（TG）マウスを作製し、タバコ煙抽出物の吸引投与により、3週間程度の短期間で慢性閉塞性肺患(COPD)を高い確率で発症することが確認できた。本TGマウスを用いることにより、COPDに関する研究を飛躍的に発展させられる。また、本研究では、COPDの発症に及ぼすNF-kappaB siRNAの吸入の効果を検討した。その結果、非投与のMMP-2 TGマウス群に比べ、NF-kappaB siRNAを投与したTGマウス群では気管支肺洗浄液中の総細胞数、肺組織中の炎症性サイトカインの発現が有意に高値を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Protein S exacerbates alcoholic hepatitis by stimulating liver natural killer T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chelakkot-Govindalayathil AL, Mifuji-Moroka R, D'Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Matsuda Y, Gil-Bernabe P, Roeen Z, Yasuma T, Yano Y, Gabazza EC, Iwasa M, Takei Y.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: １３（１） 号: 1 ページ: 142-154
  • DOI: 10.1111/jth.12789
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Persistent release of IL-1s from skin is associated with systemic cardio-vascular disease, emaciation and systemic amyloidosis: the potential of anti-IL-1 therapy for systemic inflammatory diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka K, Nakanishi T, Saito H, Maruyama J, Isoda K, Yokochi A, Imanaka-Yoshida K, Tsuda K, Kakeda M, Okamoto R, Fujita S, Iwakura Y, Suzuki N, Ito M, Maruyama K, Gabazza EC, Yoshida T, Shimaoka M, Mizutani H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 8 ページ: 104479-104479
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0104479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biologic therapy improves psoriasis by decreasing the activity of monocytes and neutrophils. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka K, Umezawa Y, Yamagiwa A, Saeki H, Kondo M, Gabazza EC, Nakagawa H, Mizutani H.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 41 号: 8 ページ: 679-85
  • DOI: 10.1111/1346-8138.12560
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Montelukast suppresses epithelial to mesenchymal transition of bronchial epithelial cells induced by eosinophils. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosoki K, Kainuma K, Toda M, Harada E, Chelakkot-Govindalayathila AL, Roeen Z, Nagao M, D'Alessandro-Gabazza CN, Fujisawa T, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 449 号: 3 ページ: 351-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.05.033
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thrombomodulin modulates dendritic cells via both antagonism of high mobility group protein B1 and an independent mechanism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toda M, D'Alessandro-Gabazza CN, Takagi T, Chelakkot-Govindalayathila AL, Taguchi O, Roeen Z, Munesue S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Gabazza EC, Morser J.
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 63 ページ: 57-66
  • NAID: 130004873109
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differential gene expression in thrombomodulin (TM; CD141)(+) and TM(-) dendritic cell subsets. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toda M, Shao Z, Yamaguchi KD, Takagi T, D'Alessandro-Gabazza CN, Taguchi O, Salamon H, Leung LL, Gabazza EC, Morser J.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 号: 8 ページ: e72392-e72392
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072392
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose-dependent differential effects of thrombin in allergic bronchial asthma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyake Y, D'Alessandro-Gabazza CN, Takagi T, Naito M, Hataji O, Nakahara H, Yuda H, Fujimoto H, Kobayashi H, Yasuma T, Toda M, Kobayashi T, Yano Y, Morser J, Taguchi O, Gabazza EC.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: 11 号: 10 ページ: 1903-1915
  • DOI: 10.1111/jth.12392
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor protects against acute lung injury by inhibiting the complement system. (2013)
  • 著者名/発表者名: Naito M, Taguchi O, Kobayashi T, Takagi T, D'Alessandro-Gabazza CN, Matsushima Y, Boveda-Ruiz D, Gil-Bernabe P, Matsumoto T, Chelakkot-Govindalayathil AL, Toda M, Yasukawa A, Hataji O, Morser J, Takei Y, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol. 巻: 49 号: 4 ページ: 646-653
  • DOI: 10.1165/rcmb.2012-0454oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eosinophils promote epithelial to mesenchymal transition of bronchial epithelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa A, Hosoki K, Toda M, Miyake Y, Matsushima Y, Matsumoto T, Boveda-Ruiz D, Gil-Bernabe P, Nagao M, Sugimoto M, Hiraguchi Y, Tokuda R, Naito M, Takagi T, D'Alessandro-Gabazza CN, Suga S, Kobayashi T, Fujisawa T, Taguchi O, Gabazza EC.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 5 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0064281
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of18O-labeled RNA for application to kinetic studies and imaging. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hamasaki T, Matsumoto T, Sakamoto N, Shimahara A, Kato S, Yoshitake A, Utsunomiya A, Yurimoto H, Gabazza EC, Ohgi T.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 41 号: 12 ページ: e126-e126
  • DOI: 10.1093/nar/gkt344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indacaterol improves daily physical activity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hataji O, Naito M, Ito K, Watanabe F, Gabazza EC, Taguchi O.
  • 雑誌名: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 巻: 8 ページ: 1-5
  • DOI: 10.2147/copd.s38548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential role of regulatory T cells in early and late stages of pulmonary fibrosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Boveda-Ruiz D, D'Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Takagi T, Naito M, Matsushima Y, Matsumoto T, Kobayashi T, Gil-Bernabe P, Chelakkot-Govindalayathil AL, Miyake Y, Yasukawa A, Morser J, Taguchi O, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Immunobiology. 巻: 218 号: 2 ページ: 245-254
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2012.05.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of a novel class of RNA interference therapeutic agents (2012)
  • 著者名/発表者名: Hamasaki T, Suzuki H, Shirohzu H, Matsumoto T, D'Alessandro-Gabazza CN,Gil-Bernabe P, Boveda-Ruiz D, Naito M, Kobayashi T, Toda M, Mizutani T, TaguchiO, Morser J, Eguchi Y, Kuroda M, Ochiya T, Hayashi H, Gabazza EC, Ohgi T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 8 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0042655
  • 査読あり
• [学会発表] The lung microbiome using mouse disease model (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Tetsu, Toda Masaaki, D’Alessandro- Gabazza Corina N., Takagi Takehiro, Chelakkot Govindalayathil Ayshwarya L., Roeen Ziaurahman, Urawa Masahito, Onishi Masahiro, Fujiwara Kentaro, Tomaru Atsushi, Taguchi Osamu, Gabazza Esteban
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] 薬剤中止にて迅速に改善したメサラジンによる薬剤性肺障害の1例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研太郎、浦田 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、高木 健裕、小林 哲、小林 裕康、田口 修、Esteban C. Gabazza
  • 学会等名: 第124回日本結核病学会東海地方大会
  • 発表場所: 静岡 アクトシティ浜松コングレスセンター
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-11-30
• [学会発表] A novel and short-term mouse model of chronic obstructive pulmonary disease (2014)
  • 著者名/発表者名: O.Hataji,A.L.Chelakkot-Govindalayathil, C.N.D’Alessandro-Gabazza, M. Onishi, K. Fujiwara, M.Toda, T.Kobayashi, E.C.Gabazza, O. Taguchi.
  • 学会等名: ERS Munich, Germany
  • 発表場所: ドイツ ミュンヘン
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-10
• [学会発表] COPD治療における“可逆性”の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林 哲、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、高木 健裕、小林 裕康、Corina N. D’Alessandro-Gabazza、戸田 雅昭、Esteban C. Gabazza、田口 修
  • 学会等名: 第88回閉塞性肺疾患研究会
  • 発表場所: 東京 大手町サンケイプラザ
  • 年月日: 2014-07-19
• [学会発表] 気管支喘息における樹状細胞に対する活性化プロテインＣの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高木健裕、高橋佳紀、都丸敦史、藤原研太郎、大西真裕、小林哲、小林裕康、ガバザ・エステバン、田口 修
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会
  • 発表場所: 大阪 国際会議場
  • 年月日: 2014-04-26
• [学会発表] 呼吸器疾患におけるRNAiを用いた治療開発の可能性
  • 著者名/発表者名: 小林哲、ガバザエステバン、その他
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [備考] 基礎医学系講座 免疫学
  • URL: http://www.medic.mie-u.ac.jp/organization/course/immunology
• [産業財産権] ヒトMMP2を発現するトランスジェニック非ヒト哺乳類動物 (2013)
  • 発明者名: ガバザ エステバン, 田口 修, 小林 哲
  • 権利者名: 三重大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-12-01