慢性閉塞性肺疾患におけるフェノタイプ解析と分子病態解析による新規診断治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 24591139
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 中山 勝敏 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (40321989)
• 連携研究者: 石川 威夫 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60366200) ; 荒屋 潤 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (90468679)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 慢性閉塞性肺疾患 / フェノタイプ / 肺機能急速減衰 / 難治化増悪 / 全身性炎症 / 酸化ストレス / 喘息COPDオーバーラップ症候群 / ヘムオキシゲナーゼ-1 / 喘息合併COPD / 増悪 / クラム陰性桿菌 / 細菌定着 / Multiplex Real-time PCR / 肺機能 / 肺機能早期減衰 / TNF-alpha

研究成果の概要

慢性閉塞性肺疾患(COPD)の表現型として特に臨床的に重要な「肺機能急速減衰」と「増悪難治化」の表現型に関与する分子細胞因子を検討した。肺機能急速減衰は全身性炎症指標のTNF-a値が初期の低値から高値へ増高する際におこりやすく、増悪難治化は増悪の引金が宿主常在GNRである場合におこりやすいことが示された。
さらに、COPD、喘息(BA)、両者合併(ACOS)における「全身性炎症」と「酸化ストレス」について検討した。その結果、全身性炎症は喫煙病態をもつCOPD/ACOSがBAに比して強く、また酸化ストレスは抗酸化能がCOPDで極端に低下しているためBA/ACOSに比して亢進していることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] PARK2-mediated mitophagy is involved in regulation of HBEC senescence in COPD pathogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Araya J, Kurita Y, Kobayashi K, Takasaka N, Yoshida M, Hara H, Minagawa S, Wakui H, Fujii S, Kojima J, Shimizu K, Numata T, Kawaishi M, Odaka M, Morikawa T, Harada T, Nishimura SL, Kaneko Y, Nakayama K, Kuwano K.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 11 ページ: 547-559
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Relation between recurrence of tuberculosis and transitional changes in IFN-γ release assays. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Y, Nakayama K, Kinoshita A, Kurita Y, Odashima K, Saito Z, Yoshii Y, Horikiri T, Seki A, Seki Y, Takeda H, Kuwano K.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 巻: 191 号: 4 ページ: 480-483
  • DOI: 10.1164/rccm.201409-1590le
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SIRT6のよるオートファジー制御と気道上皮細胞老化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高坂直樹, 荒屋潤, 栗田裕輔, 小林賢司, 伊藤三郎, 小島淳, 原弘道, 清水健一郎, 沼田尊功, 河石真, 金子由美, 中山勝敏, 桑野和善.
  • 雑誌名: 分子呼吸器病 巻: 19 ページ: 112-114
• [雑誌論文] Lung adenocarcinoma complicated by Trousseau's syndrome successfully treated by a combination of anticoagulant therapy and chemotherapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshii Y, Numata T, Ishitobi W, Takahashi N, Wakui H, Kojima J, Shimizu K, Hara H, Ishikawa T, Kawaishi M, Saito K, Araya J, Kaneko Y, Nakayama K, Kuwano K.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 53 ページ: 1835-1839
  • NAID: 130004678396
  • 査読あり
• [雑誌論文] 中等症/重症のCOPD 患者に対するブデソニド/ホルメテロール配合剤の上乗せあるいは変更が有効であった3 症例の経験. (2014)
  • 著者名/発表者名: 金子由美, 橋本典生, 中山勝敏, 桑野和善.
  • 雑誌名: 呼吸 巻: 33 ページ: 1162-1166
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【特集 COPD を改めて問う】 治療：気管支拡張薬の限界. (2014)
  • 著者名/発表者名: 中山勝敏, 清水健一郎, 小島淳, 桑野和善.
  • 雑誌名: THE LUNGperspectives 巻: 22 ページ: 136-143
• [雑誌論文] 【特集 すぐ役立つ 呼吸器薬の標準的使い方】 ＣＯＰＤ増悪期の治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小島淳, 中山勝敏, 桑野和善.
  • 雑誌名: Medicina 巻: 51 ページ: 1854-1857
• [雑誌論文] 治療薬選択に難渋した慢性壊死性肺アスペルギルス症の1例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小島淳, 河石真, 荒屋潤, 中山勝敏, 桑野和善.
  • 雑誌名: 日本胸部臨床 巻: 73 ページ: 446-454
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肺の気腫化と線維化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑野和善, 荒屋潤, 中山勝敏.
  • 雑誌名: 呼吸 巻: 33 ページ: 346-352
• [雑誌論文] Autophagy induction by SIRT6 through attenuation of insulin-like growth factor signaling is involved in the regulation of human bronchial epithelial cell senescence. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takasaka N, Nakayama K, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 192 号: 3 ページ: 958-968
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302341
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 慢性閉塞性肺疾患の肺胞マクロファージにおけるAIMの発現. (2014)
  • 著者名/発表者名: 小島淳, 中山勝敏, 他
  • 雑誌名: 分子呼吸器病学 巻: 18 ページ: 163-165
• [雑誌論文] 治療抵抗性の急速進行性間質性肺炎を合併したClinically amyopathic dermatomyositis (CADM)の1剖検例. (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水健一郎, 中山勝敏, 他
  • 雑誌名: 慈恵医大誌 巻: 129 ページ: 11-17
• [雑誌論文] Mitochondrial fragmentation in cigarette smoke-induced bronchial epithelial cell senescence. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara H, Araya J, Ito S, Kobayashi K, Takasaka N, Yoshii Y, Wakui H, Kojima J, Shimizu K, Numata T, Kawaishi M, Kamiya N, Odaka M, Morikawa T, Kaneko Y, Nakayama K, Kuwano K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 305(10) 号: 10 ページ: L737-L746
  • DOI: 10.1152/ajplung.00146.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【特集 呼吸器疾患の増悪を考える】 増悪時の呼吸機能変化. (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山勝敏, 他
  • 雑誌名: THE LUNG-perspectives 巻: 21 ページ: 229-236
• [雑誌論文] Apoptosis inhibitor of macrophage (AIM) expression in alveolar macrophages in COPD. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jun Kojima
  • 雑誌名: Respiratory Research 巻: 14 号: 1 ページ: 30-39
  • DOI: 10.1186/1465-9921-14-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insufficient autophagy in idiopathic pulmonary fibrosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Araya J, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: Jan 1;304(1): 号: 1 ページ: L56-L69
  • DOI: 10.1152/ajplung.00213.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of creatine kinase B in cigarette smoke induced-bronchial epithelial cell senescence. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hara H, Nakayama K, et al
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 46 号: 3 ページ: 306-312
  • DOI: 10.1165/rcmb.2011-0214oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insufficient autophagy promotes bronchial epithelial cell senescence in chronic obstructive pulmonary disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Nakayama K, et al
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 1 ページ: 630-641
  • 査読あり
• [学会発表] Viral and bacterial etiologies in acute exacerbation of COPD detected using a multiplex real-time polymerase chain reaction (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Shimizu, Yutaka Yoshii, Miyuki Morozumi, Naoko Chiba, Kimiko Ubukata, Hironori Uruga, Shigeo Hanada, Saburo Ito, Naoki Takasaka, Hiromichi Hara, Takanori Numata, Makoto Kawaishi, Jun Araya, Yumi Kaneko, Katsutoshi Nakayama, Kazuyoshi Kuwano.
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress 2014
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-10
• [学会発表] Mitophagic regulation of myofibroblast differentiation in lung fibroblasts (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kobayashi, Jun Araya, Hiromichi Hara, Yusuke Kurita, Saburo Ito, Naoki Takasaka, Satoko Fujii, Shunsuke Minagawa, Jun Kojima, Takanori Numata, Kenichiro Shimizu, Makoto Kawaishi, Yumi Kaneko, Toshiaki Morikawa, Katsutoshi Nakayama, Kazuyoshi Kuwano.
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress 2014
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-10
• [学会発表] PINK1-Parkin pathway-mediated mitophagy is involved in cigarette smoke extract (CSE)-induced cellular senescence in human bronchial epithelial cells (HBEC) (2014)
  • 著者名/発表者名: Saburo Ito, Jun Araya, Hiromichi Hara, Yusuke Kurita, Kenji Kobayashi, Naoki Takasaka, Hiroshi Wakui, Yutaka Yoshii, Shunsuke Minagawa, Jun Kojima, Takanori Numata, Kenichiro Shimizu, Makoto Kawaishi, Yumi Kaneko, Katsutoshi Nakayama, Kazuyoshi Kuwano.
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress 2014
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-10
• [学会発表] Transcription factor EB (TFEB) regulates cigarette smoke extract (CSE)-induced cellular senescence (2014)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Kurita, Jun Araya, Hiromiti Hara, Kenji Kobayashi, Saburo Ito, Naoki Takasaka, Hiroshi Wakui, Yutaka Yoshii, Shunsuke Minagawa, Jun Kojima, Takanori Numata, Kenichiro Shimizu, Makoto Kawaishi, Yumi Kaneko, Katsutoshi Nakayama, Kazuyoshi Kuwano.
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress 2014
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-10
• [学会発表] Metformin inhibits TGF-b-induced myofibroblast differentiation through AMPK activation (2014)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takasaka, Jun Araya, Yusuke Kurita, Kenji Kobayashi, Saburo Ito, Hiroshi Wakui, Yutaka Yoshii, Shunsuke Minagawa, Jun Kojima, Hiromichi Hara, Takanori Numata, Kenichiro Shimizu, Makoto Kawaishi, Yumi Kaneko, Katsutoshi Nakayama, Kazuyoshi Kuwano.
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress 2014
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-10
• [学会発表] Multiplex real-time polymerase chain reaction is useful in diagnosing pathogens causing community-acquired pneumonia including atypical bacteria and viruses (2014)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Yoshii, Kenichiro Shimizu, Miyuki Morozumi, Naoko Chiba, Kimiko Ubukata, Hironori Uruga, Shigeo Hanada, Kazuma Kishi, Hiroshi Wakui, Shunsuke Minagawa, Jun Kojima, Hiromichi Hara, Takanori Numata, Makoto Kawaishi, Jun Araya, Yumi Kaneko, Katsutoshi Nakayama, Kazuyoshi Kuwano.
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress 2014
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-10
• [学会発表] COPDにおけるオートファジー (2014)
  • 著者名/発表者名: 中山勝敏
  • 学会等名: 東京呼吸器疾患懇話会
  • 発表場所: 目黒雅叙園
  • 年月日: 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーによる筋線維芽細胞分化の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林賢司，荒屋潤，原弘道，栗田裕輔，伊藤三郎，高坂直樹，皆川俊介，河石真，森川利昭，中山勝敏，桑野和善．
  • 学会等名: 第５４回 日本呼吸器学会 学術講演会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、リーガロイヤルホテル
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] 網羅的real-time PCR法を用いた成人Mycoplasma pneumoniae呼吸器感染症の臨床的検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉井悠，清水健一郎，宇留賀 公紀，花田豪郎，岸一馬，河石真，荒屋潤，中山勝敏，諸角美由紀，千葉菜穂子，生方公子，桑野和善．
  • 学会等名: 第５４回 日本呼吸器学会 学術講演会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、リーガロイヤルホテル
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] 画像上肺MAC症が疑われた症例に実施した抗GPL-core IgA抗体検査の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 沼田尊功，高橋直子，保坂悠介，渡邊直昭，吉井悠，和久井大，皆川俊介，小島淳，原弘道，清水健一郎，河石真，荒屋潤，金子由美，中山勝敏，桑野和善．
  • 学会等名: 第５４回 日本呼吸器学会 学術講演会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、リーガロイヤルホテル
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] Parkin誘導性ﾏｲﾄﾌｧｼﾞｰによる喫煙刺激気道上皮細胞老化の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤三郎，荒屋潤，栗田裕輔，小林賢司，高坂直樹，皆川俊介，小島淳，原弘道，沼田尊功，清水健一郎，河石真，金子由美，中山勝敏，桑野和善．
  • 学会等名: 第５４回 日本呼吸器学会 学術講演会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、リーガロイヤルホテル
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] 進行非小細胞肺癌に対するPemetrexed治療後のS-1単剤療法の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河石真，和久井大，吉井悠，栗田裕輔，小林賢司，伊藤三郎，高坂直樹，皆川俊介，小島淳，清水健一郎，沼田尊功，原弘道，金子由美，荒屋潤，中山勝敏，桑野和善．
  • 学会等名: 第５４回 日本呼吸器学会 学術講演会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、リーガロイヤルホテル
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] IgG4関連疾患による続発性肺胞蛋白症の1例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小島淳，荒屋潤，和久井大，原弘道，沼田尊功，清水健一郎，河石真，金子由美，中山勝敏，桑野和善．
  • 学会等名: 第５４回 日本呼吸器学会 学術講演会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、リーガロイヤルホテル
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] Multiplex PCRによるCOPDの急性増悪に関与する病原微生物検出 (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水健一郎，吉井悠，宇留賀 公紀，花田豪郎，岸一馬，河石真，荒屋潤，中山勝敏，諸角美由紀，千葉菜穂子，生方公子，桑野和善．
  • 学会等名: 第５４回 日本呼吸器学会 学術講演会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、リーガロイヤルホテル
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] Special Lecture: Molecular mechanism and clinical conditions in COPD -cigarette smoke-induced cellular senescence and autophagy-. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K.
  • 学会等名: Autumn Congress of Korea Academy of Tuberculosis and Respiratory Disease (KATRD).
  • 発表場所: Seol
  • 招待講演
• [学会発表] COPDの増悪 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山勝敏
  • 学会等名: 第53回臨床呼吸機能講習会(日本呼吸器学会) イブニングセミナー
  • 発表場所: 京王プラザホテル, 東京
  • 招待講演
• [学会発表] The effct of comorbidity, systemic inflammation, and oxidative stress on the prognosis in COPD patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, et al
  • 学会等名: American Thoracic Society 2012 International Conference.
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [図書] Annual Review呼吸器2013 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山勝敏
  • 総ページ数: 292
  • 出版者: 中外医学社