合成致死性を応用した解糖系制御遺伝子の効率的網羅的探索

• 研究課題/領域番号: 24591313
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 坂本 毅治 東京大学, 医科学研究所, 助教 (70511418)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2013年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: がん / 解糖系 / スクリーニング / ユビキチンリガーゼ / ミトコンドリア / shRNAライブラリー

研究成果の概要

解糖系は重要な代謝システムであるがその制御の全容は明らかでない。そこで、本研究では新規解糖系制御遺伝子を探索するためゲノムワイドshRNAライブラリーを用いたスクリーニングを実施し、5種類の遺伝子を同定した。その中でRNF126について詳細な解析を行った結果、RNF126はPDKのユビキチンリガーゼとして働くことで、ピルビン酸からアセチルCoAへの変換が促進することがわかった。RNF126欠損により軟寒天培地のコロニー形成やマウスでの造腫瘍能が抑制された。さらに、RNF126はがんのanoikis耐性に関わるERKシグナルにより発現誘導がかかることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] NECAB3 Promotes Activation of Hypoxia-inducible factor-1 during Normoxia and Enhances Tumourigenicity of Cancer Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Nakaoka HJ, Hara T, Yoshino S, Kanamori A, Matsui Y, Shimamura T, Sato H, Murakami Y, Seiki M, Sakamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 22784-22784
  • DOI: 10.1038/srep22784
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Investigation of a MMP-2 Activity-Dependent Anchoring Probe for Nuclear Imaging of Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Temma T, Hanaoka H, Yonezawa A, Kondo N, Sano K, Sakamoto T, Seiki M, Ono M, Saji H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 号: 7 ページ: e102180-e102180
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0102180
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor 1 regulation through cross talk between mTOR and MT1-MMP. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto T, Weng JS, Hara T, Yoshino S, Kozuka-Hata H, Oyama M, Seiki M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 34(1) 号: 1 ページ: 30-42
  • DOI: 10.1128/mcb.01169-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] MT1-MMP plays a critical role in henatopoiesis by regulating HIF-mediated chemo-/cytokine gene transcription within niche cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida, Kaori Kusubata, Yoshihiko Tashiro, Ismael Gritli, Aki Sato, Makiko Ohki-Koizumi, Yohei Morita, Makoto Nagano, Takeharu Sakamoto, Naohiko Koshikawa, Takahiro Kuchimaru, Shinae Kizaka-Kondoh, Motoharu Seiki, Hiromitsu Nakauchi, Beate Heissig, and Koichi Hattori.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 23 ページ: 5404-5416
  • DOI: 10.1182/blood-2011-11-390849
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic screening of new genes responsible for cellular adaptation to hypoxia using a genome-wide shRNA library. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshino S, Hara T, Weng JS, Takahashi Y, Seiki M, Sakamoto T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7(4) 号: 4 ページ: e35590-e35590
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0035590
  • 査読あり
• [学会発表] Control of metastatic niche formation by targeting APBA3/Mint3 in inflammatory monocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Hara, Hiroki J. Nakaoka, Kouhei Mimura, Daisuke Hoshino, Masahiro Inoue, Fumitaka Nagamura, Yoshinori Murakami, Motoharu Seiki, and Takeharu Sakamoto
  • 学会等名: Tenth AACR-Japanese Cancer Association Joint Conference
  • 発表場所: Hyatt Regency Maui (Maui, HI, USA)
  • 年月日: 2016-02-17
  • 国際学会
• [学会発表] 線維芽細胞との接着を介したがん細胞の増殖機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治、中岡寛樹、金森茜、清木元治、村上善則
  • 学会等名: 平成27年度「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」個体レベルでのがん研究支援活動ワークショップ
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル（滋賀県大津市）
  • 年月日: 2016-02-04
• [学会発表] RNF126はミトコンドリアへの代謝フラックスの制御を介してがん細胞の足場非依存的な増殖を補助する (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治、 芳野 聖子、 原 敏朗、 中岡 寛樹、 金森 茜、 村上 善則、 清木 元治
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] RNA exosome component, EXOSC9, regulates the number of cytoplasmic processing bodies in mammalian cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshino S, Murakami Y, Seiki M, Sakamoto T.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Control of metastatic niche formation by targeting APBA3/Mint3 in inflammatory monocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroki J. Nakaoka, Toshiro Hara, Motoharu Seiki, Yoshinori Murakami, Takeharu Sakamoto
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF126の新規基質の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三隅 匡也、中岡 寛樹、芳野 聖子、清木 元治、村上 善則、坂本 毅治
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Mint3 controls pancreas cancer cell proliferation (2015)
  • 著者名/発表者名: 阿蘇 友佳里、金森 茜、芳野 聖子、深見 希代子、村上 善則、坂本 毅治
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] NECAB3 Maintains Enhanced Glycolysis and Tumorigenicity in Cancer Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroki J. Nakaoka, Seiko Yoshino, Motoharu Seiki, Yoshinori Murakami, and Takeharu Sakamoto
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] RNF126 supports anchorage-independent cancer growth via regulation of metabolic flux to mitochondria. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshino S, Nakaoka H, Kanamori A, Seiki M, Murakami Y, Sakamoto T.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] 炎症性モノサイトにおけるAPBA3/Mint3を標的とした転移ニッチ形成の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治、中岡 寛樹、清木 元治、村上 善則
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] 新規HIF活性化分子Mint3は単球・マクロファージにおいてがん転移を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 中岡 寛樹、原 敏朗、清木 元治、村上 善則、坂本 毅治
  • 学会等名: がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 蓼科グランドホテル滝の湯（長野県茅野市）
  • 年月日: 2015-09-03
• [学会発表] 炎症性モノサイトにおけるMint3を標的とした転移性ニッチの制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原敏朗、中岡寛樹、清木元治、村上善則、坂本毅治
  • 学会等名: 第33回日本ヒト細胞学会学術集会
  • 発表場所: ホテルスカイタワー（宮崎県宮崎市）
  • 年月日: 2015-08-22
  • 招待講演
• [学会発表] Control of metastatic niche formation by targeting APBA3/Mint3 in inflammatory monocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Sakamoto, Toshiro Hara, Hiroki J. Nakaoka, Yoshinori Murakami, Motoharu Seiki
  • 学会等名: the 3rd Conference of the Japanese Association for Hypoxia Biology
  • 発表場所: 早稲田大学（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-07-26
• [学会発表] Roles of MT1-MMP in cancer malignancy: invasion, metabolism, and more! (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Sakamoto
  • 学会等名: 第24回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: シティプラザ大阪（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-07-24
• [学会発表] 炎症性モノサイトにおけるMint3を標的とした転移性ニッチ形成の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治、清木元治
  • 学会等名: 第24回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: シティプラザ大阪（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-07-23
• [学会発表] RNF126はミトコンドリアへの代謝フラックスを制御し、がん細胞の足場非依存的増殖を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 芳野聖子、中岡寛樹、金森茜、清木元治、村上善則、坂本毅治
  • 学会等名: 第３回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂交流ホール（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-07-16
• [学会発表] Mint3は炎症性モノサイトの解糖系とVEGF産生を介して転移ニッチ形成を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治、原敏朗、中岡寛樹、清木元治、村上善則
  • 学会等名: 第3回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂交流ホール（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-07-16
• [学会発表] 炎症性モノサイトにおけるMint3を標的とした転移性ニッチ形成の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治、清木元治
  • 学会等名: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 松山全日空ホテル（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2015-06-11
• [学会発表] 線維芽細胞におけるMint3 のがん悪性化における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治、中岡 寛樹、清木 元治、村上 善則
  • 学会等名: 第13 回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 国立遺伝学研究所（静岡県三島市）
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] Control of metastatic niche formation by targeting Mint3 in inflammatory monocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Sakamoto, Toshiro Hara, Hiroki J. Nakaoka, Yoshinori Murakami, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 平成26年度「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル（滋賀県大津市）
  • 年月日: 2015-02-06
• [学会発表] 炎症性モノサイトにおけるMint3を標的とした転移性ニッチの制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治、原 敏朗、中岡 寛樹、村上善則、清木 元治
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム
  • 発表場所: 石川県立音楽堂交流ホール（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-01-21
• [学会発表] HIF活性化分子・Mint3による炎症性モノサイトの機能制御ががん転移を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治、原 敏朗、中岡 寛樹、清木 元治
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] E3リガーゼRNF126はTCAサイクルへの代謝フラックスと腫瘍増殖を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 芳野 聖子、清木 元治、坂本 毅治
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] 炎症性モノサイトにおけるMint3 を標的とした転移性ニッチの制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治、原 敏朗、中岡 寛樹、清木 元治
  • 学会等名: 第12回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: ホテルマリターレ創世佐賀（佐賀県佐賀市）
  • 年月日: 2014-11-21
• [学会発表] Role of the novel HIF activator Mint3 in macrophages (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki, Yoshinori Murakami
  • 学会等名: China-Japan Join Laboratory Workshop 2014
  • 発表場所: Beijing (China)
  • 年月日: 2014-11-15
• [学会発表] Mint3 is a possible target for cancer therapy by regulating the tumor microenvironment (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] Mint3による炎症性モノサイトの遊走制御がE-selectin発現誘導を介して転移を成立させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治、清木 元治
  • 学会等名: 第23回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 金沢市文化ホール・金沢ニューグランドホテル（石川県金沢市）
  • 年月日: 2014-07-10
• [学会発表] Mint3 in monocytes/macrophages promotes cancer metastasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Sakamoto, Toshiro Hara, Hiroki J. Nakaoka, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 15th International Biennial Congress Metastasis Research Society
  • 発表場所: Heidelberg (Germany)
  • 年月日: 2014-06-30
• [学会発表] mTORとMT1-MMPのクロストークを介したHIF-1の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治、清木 元治
  • 学会等名: 文部科学省新学術領域・がん支援「化学療法基盤支援活動」第3 回 シンポジウム
  • 発表場所: 万国津梁館 （沖縄県名護市）
  • 年月日: 2014-05-12
• [学会発表] 新規 HIF 活性化分子Mint3 は単球・マクロファー ジにおいてがん転移を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治、原 敏朗、清木 元治
  • 学会等名: 第11 回 がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 新規ユビキチンリガーゼRNF126は通常酸素下で代謝バランスを調節し、腫瘍増殖を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 芳野 聖子、坂本 毅治、清木 元治
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 新規HIF 活性化分子Mint3は単球・マクロファージにおいてがん転移を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治、原 敏朗、清木 元治
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] MT1-MMP/Mint3を介した mTORによるHIF-1活性化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治、清木元治
  • 学会等名: 第1回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 鶴岡
• [学会発表] マクロファージにおけるMint3 はがん転移を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治、原 敏朗、清木 元治
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 新規HIF活性化分子Mint3のマクロファージでのがん悪性化における役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治、原 敏朗、清木 元治
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 松本
• [学会発表] 新規HIF活性化分子Mint3のマクロファージでのがん悪性化における役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治、原 敏朗、清木 元治
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Mint3 promotes tumor malignancy in cancer and stromal cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Sakamoto, Toshiro Hara, Motoharu Seiki
  • 学会等名: Ninth AACR-Japanese Cancer Association Joint Conference
  • 発表場所: Maui, HI, USA
  • 招待講演
• [学会発表] 新規HIF活性化因子・Mint3の生体における機能の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治、原 敏朗、清木 元治
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] Crosstalk between mTOR and MT1-MMP via Mint3 Induces Post-translational Activation of HIF-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治、Weng Jane, 原敏朗、芳野聖子、清木元治
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Deletion of the Mint3 Gene in Mice Abrogates Macrophage Functions and Increases Resistance to Cancer Metastasis (2012)
  • 著者名/発表者名: 原敏朗、坂本毅治、清木元治
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Mint3 deficiency abrogates macrophage functios and suppresses tumor metastasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Hara, Kohei Mimura, Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] The analysis of stromal Mint3 that promotes tumor malignancy (2012)
  • 著者名/発表者名: Jane Weng, Toshiro Hara, Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Mint3 promotes tumor malignancy in cancer and stromal cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Sakamoto, Toshiro Hara, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] A novel E3 ligase, RNF126, regulates the metabolic fate of pyrubate during normoxia and tumor growth (2012)
  • 著者名/発表者名: Seiko Yoshino, Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [図書] THE LUNG perspectives vol.23 No.3 「MT1-MMP/Mint3によるHIF-1活性化メカニズム」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 実験医学、「生体における水酸化シグナルを介した低酸素応答」、2015年7月号 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 南山堂：「次世代がん戦略研究updateがん基盤生物学 －革新的シーズ育成に向けて－」、「13. MT1-MMP及び周辺分子を標的としたがん組織制御薬剤の開発」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 南山堂
• [備考] 東京大学医科学研究所人癌病因遺伝子分野HP
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/hitogan/index.html
• [備考] 東京大学医科学研究所腫瘍細胞社会学分野HP
  • URL: http://www.motoharu-seiki.com/
• [産業財産権] Mint3阻害剤 (2015)
  • 発明者名: 坂本毅治、清木元治、長田裕之、斉藤臣雄、近藤恭光、清水猛
  • 権利者名: 坂本毅治、清木元治、長田裕之、斉藤臣雄、近藤恭光、清水猛
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-053939
  • 出願年月日: 2015-03-17