インクレチンホルモンによる神経性・液性膵β細胞インスリン分泌調節に関する研究

• 研究課題/領域番号: 24591340
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 加計 正文 自治医科大学, 医学部, 教授 (90214270)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: insulin secretion / incretin / diabetes / membrane potential / インスリン分泌 / 糖尿病 / 膜電位機構 / TRPチャネル / グルコース刺激インスリン分泌 / インクレチン / イオンチャネル

研究成果の概要

本研究ではインクレチンホルモンによるインスリン分泌刺激の機序を明らかにした。インクレチンホルモンであるGLP-1やGIPは膵β細胞のTRPM2チャネル(transient receptor potential channel)を活性かした。TRPM2の活性化は膜を興奮させることでブドウ糖によるインスリン分泌の感受性を高めていることが明らかになった。今後のTRPM2チャネルを標的とした創薬が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Partial Blockade of Kv2.1 Channel Potentiates GLP-1's Insulinotropic Effects in Islets and Reduces Its Dose Required for Improving Glucose Tolerance in Type 2 Diabetic Male Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sukma Rita, R., K. Dezaki, T. Kurashina, M. Kakei, and T. Yada,
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: Endocrinology. 1(1): 号: 1 ページ: 114-123
  • DOI: 10.1210/en.2014-1728
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Peripheral oxytocin activates vagal afferent neurons to suppress feeding in normal and leptin-resistant mice: a route for ameliorating hyperphagia and obesity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, Y., Y. Maejima, S. Suyama, M. Yoshida, T. Arai, K. Katsurada, P. Kumari, H. Nakabayashi, M. Kakei, and T. Yada,
  • 雑誌名: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 巻: 308 号: 5 ページ: R360-R369
  • DOI: 10.1152/ajpregu.00344.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prediction of 90-day mortality in patients without diabetes by severe hypoglycemia: blood glucose level as a novel marker of severity of underlying disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsujimoto, T., R. Yamamoto-Honda, H. Kajio, M. Kishimoto, H. Noto, R. Hachiya, A. Kimura, M. Kakei, and M. Noda,
  • 雑誌名: Acta Diabetol. 巻: 52 号: 2 ページ: 307-314
  • DOI: 10.1007/s00592-014-0640-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of cAMP-EPAC-TRPM2 activation in glucose- and incretin-induced insulin secretion (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Dezaki K, Uchida K, Kodera S, Lam NV, Ito K, Rita RS, Yamada H, Shimomura K, Ishikawa SE, Sugawara H, Kawakami M, Tominaga M, Yada T, Kakei M
  • 雑誌名: Diabetes 巻: (Epub ahead of print) 号: 10 ページ: 3394-3403
  • DOI: 10.2337/db13-1868
  • NAID: 40020531124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of cAMP-EPAC-TRPM2 activation in glucose- and incretin-induced insulin secretion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masashi Yoshida, Katsuya Dezaki, Kunitoshi Uchida, Shiho Kodera, Nien V. Lam, Kiyonori Ito, Rauza S. Rita, Hodaka Yamada, Kenju Shimomura, San-e Ishikawa, Hitoshi Sugawara, Masanobu Kawakami, Makoto Tominaga, Toshihiko Yada Masafumi Kakei1
  • 雑誌名: Diabetes 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vital signs, QT prolongation, and newly diagnosed cardiovascular disease during severe hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetic patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsujimoto T, Yamamoto-Honda R, Kajio H, Kishimoto M, Noto H, Hachiya R, Kimura A, Kakei M, Noda M:
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 37 ページ: 217-225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serotonin regulates glucose-stimulated insulin secretion from pancreatic beta cells during pregnancy (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi M, Kim H, Yoshida M, Fujiwara T, Aoyagi K, Toyofuku Y, Nakamichi Y, Nishiwaki C, Okamura T, Uchida T, Fujitani Y, Akagawa K, Kakei M, Watada H, German MS, Nagamatsu S:
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 110 ページ: 19420-19425
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin Activates Vagal Afferent Neurons Including those Innervating Pancreas via Insulin Cascade and Ca2+ Influx: Its Dysfunction in IRS2-KO Mice with Hyperphagic Obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y1, Shimomura K, Kohno D, Dezaki K, Ayush EA, Nakabayashi H, Kubota N, Kadowaki T, Kakei M, Nakata M, Yada T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of insulin secretion from rat pancreatic islets by dexmedetomidine and medetomidine, two sedatives frequently used in clinical settings (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamato Kodera, S., Yoshida, M., Dezaki, K., Yada, T., Murayama, T., Kawakami, M., and Kakei, M.
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 60 ページ: 337-346
  • NAID: 10031170619
• [雑誌論文] alpha-Lipoic acid protects against arsenic trioxide-induced acute QT prolongation in anesthetized guinea pigs (2013)
  • 著者名/発表者名: Kumazaki, M., Ando, H., Kakei, M., Ushijima, K., Taniguchi, Y., Yoshida, M., Yamato, S., Washino, S., Koshimizu, T.A., and Fujimura, A
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 705 ページ: 1-10
• [雑誌論文] Pancreatic polypeptide and peptide YY3-36 induce Ca2+ signaling in nodose ganglion neurons (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, Y., Kakei, M., Nakabayashi, H., Ayush, E.A., Hirano-Kodaira, M., Maejima, Y., and Yada, T.
  • 雑誌名: Neuropeptides 巻: 47 ページ: 19-23
• [雑誌論文] Exogenous and endogenous ghrelin counteracts GLP-1 action to stimulate cAMP signaling and insulin secretion in islet beta-cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Damdindorj, B., Dezaki, K., Kurashina, T., Sone, H., Rita, R., Kakei, M., and Yada, T.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 586 ページ: 2555-2562
• [学会発表] 膵β細胞Trpm2チャネルはインクレチンホルモン・グルコース代謝依存性に開港し、インスリン分泌を刺激する (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田昌史、出崎克也、中田正範、山田穂高、石川三衛、矢田俊彦、川上正舒、加計正文
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] GRP40/FFR1を介する新規インスリン分泌メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田穂高、吉田昌史、伊藤聖学、川上正舒、矢田俊彦、石川三衛、加計正文
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 膵β細胞Trpm2チャネルは，インクレチンホルモン・グルコース代謝依存性に開口し，インスリン分泌を 促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田昌史
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Serotonin Regulates Glucose Stimulated Insulin Secretion from Pancreatic β-Cells during Pregnancy (2013)
  • 著者名/発表者名: MICA OHARA-IMAIZUMI, HAIL KIM, MASASHI YOSHIDA, YUKIKO TOYOFUKU, TADASHI OKAMURA, TOYOYOSHI UCHIDA, YOSHIO FUJITANI, MASAFUMI KAKEI, HIROTAKA WATADA, MICHAEL S. GERMAN, SHINYA NAGAMATSU,
  • 学会等名: 73rd Scientific Session of American Diabetes Association
  • 発表場所: Chicago
• [学会発表] Activation of Trpm2 Channel by Glucose Metabolism and GLP-1 in Pancreatic Beta-Cell (2013)
  • 著者名/発表者名: MASASHI YOSHIDA, SHIHO YAMATO, KATSUYA DEZAKI, MASANOBU KAWAKAMI, TOSHIHIKO YADA, MASAFUMI KAKEI
  • 学会等名: 73rd Scientific Session of American Diabetes Association
  • 発表場所: Chicago
• [学会発表] 膵β細胞グルコース刺激活動電位形成持のCa2+依存性Kv2.1チャネルの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田昌史、中田正範、大和志保、出崎克也、石川三衛、川上正舒、矢田俊彦、加計正文
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 妊娠期膵β細胞でのセロトニンによるインスリン分泌亢進機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今泉美佳、吉田昌史、豊福優希子、青柳共太、中道洋子、西脇知世乃、加計正文、綿田裕孝、永松信哉
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 横浜