自己免疫疾患における標的臓器決定因子の解明と治療への展開：１型糖尿病と膵β細胞

• 研究課題/領域番号: 24591347
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062)
• 研究分担者: 川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185) ; 能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 講師 (90460849) ; 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: １型糖尿病 / 遺伝子 / 自己免疫 / ゲノム / 膵島 / 糖尿病

研究成果の概要

「１型糖尿病でなぜ膵β細胞だけが破壊されるのか？」を分子レベルで解明することを目的として研究を進めた。胸腺で自己抗原インスリンの発現調節に寄与する転写因子MafAをノックアウトした１型糖尿病モデルNODマウスでは１型糖尿病発症が有意に抑制されること、ヒト対応遺伝子MAFAの機能亢進型多型は１型糖尿病と負の関連を示すことが明らかとなった。毛包に対する臓器特異的自己免疫疾患である円形脱毛症では甲状腺自己免疫を高率に合併するが、１型糖尿病との合併は極めて稀であること、その理由として両疾患に対するHLAクラスⅡハプロタイプの感受性、抵抗性が逆方向を向いていることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Organ-specificity in autoimmune diseases: thyroid and islet autoimmunity in alopecia areata. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Park C, Babaya N, Hiromine Y, Harada T, Ito H, Taketomo Y, Kanto K, Oiso N, Kawada A, Suzuki T, Kawabata Y, Ikegami H
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: Mar 3
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low PD-1 expression in peripheral CD4+ T-cells in Japanese patients with autoimmune type 1 diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, Hiromine Y, Noso S, Kawabata Y, Mitsui S, Terasaki J, Ikegami H, Imagawa A, Hanafusa T.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: Feb 12 号: 3 ページ: 452-457
  • DOI: 10.1111/cei.12603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic dissection of susceptibility genes for diabetes and related phenotypes on mouse chromosome 14 by means of congenic strains. (2014)
  • 著者名/発表者名: Babaya N, Ueda H, Noso S, Hiromine Y, Itoi-Babaya M, Kobayashi M, Fujisawa T, Ikegami H
  • 雑誌名: BMC Genet 巻: 15 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1186/s12863-014-0093-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Diagnostic criteria for acute-onset type 1 diabetes mellitus (2012): Report of the Committee of Japan Diabetes Society on the Research of Fulminant and Acute-onset Type 1 Diabetes Mellitus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki E, Maruyama T, Imagawa A, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Osawa H, Kawabata Y, Kobayashi T, Shimada A, Shimizu I, Takahashi K, Nagata M, Makino H, Hanafusa T
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 5 号: 1 ページ: 115-118
  • DOI: 10.1111/jdi.12119
  • NAID: 120006986708
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes susceptibility (2014)
  • 著者名/発表者名: DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) Consortium
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 46 号: 3 ページ: 234-246
  • DOI: 10.1038/ng.2897
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel effect of ezetimibe to inhibit the development of non-alcoholic fatty liver disease in Fatty Liver Shionogi mouse (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang X
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 102-13
  • DOI: 10.1111/hepr.12092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association study of MAFA and MAFB, genes related to organ-specific autoimmunity, with susceptibility to type 1 diabetes in Japanese and Caucasian populations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Kawabata Y, Babaya N, Hiromine Y, Kawasaki E, Awata T, Maruyama T, Sunanda B, Oiso N, Kawada A, Suzuki T, Eisenbarth GS, Ikegami H
  • 雑誌名: J Genet Syndr Gene Ther 巻: 4 号: 11 ページ: 204-204
  • DOI: 10.4172/2157-7412.1000204
  • 査読あり
• [雑誌論文] A low-frequency GLIS3 variant associated with resistance to Japanese type 1 diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Awata T, Yamashita H, Kurihara S, Morita-Ohkubo T, Miyashita Y, Katayama S, Kawasaki E, Tanaka S, Ikegami H, Maruyama T, Shimada A, Takahashi K, Kawabata Y, Kobayashi T, Nishida N, Mawatari Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 437 号: 4 ページ: 521-525
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.06.102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of hepatic gene expression profile in a spontaneous mouse model of type 2 diabetes under a high sucrose diet (2013)
  • 著者名/発表者名: Nojima K, Sugimoto K, Ueda H, Babaya N, Ikegami H, Rakugi H
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 60 号: 3 ページ: 261-274
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ12-0258
  • NAID: 10031170610
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose Effect and Mode of Inheritance of Diabetogenic Gene on Mouse Chromosome 11. (2013)
  • 著者名/発表者名: Babaya N, Ueda H, Noso S, Hiromine Y, Nojima K, Itoi-Babaya M, Kobayashi M, Fujisawa T, Ikegami H
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Research 巻: 2013 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1155/2013/608923
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of genetic variation in FTO with risk of obesity and type 2 diabetes with data from 96,551 East and South Asians (2012)
  • 著者名/発表者名: Li H, Kilpelainen TO, Liu C, et al.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 55 号: 4 ページ: 981-995
  • DOI: 10.1007/s00125-011-2370-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Report of the Committee of the Japan Diabetes Society on the Research of Fulminant and Acute-onset Type 1 diabetes Mellitus: New diagnostic criteria of fluminant ytpe 1 diabetes mellitus (2012) (2012)
  • 著者名/発表者名: Imagawa A et al.
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 3 号: 6 ページ: 536-539
  • DOI: 10.1111/jdi.12024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Class II HLA genotype in fulminant type 1 diabetes-a nationwide survey with reference to GAD antibodies (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi C, Hanafusa T, et al
  • 雑誌名: J Diabetes Investigation 巻: 3 号: 1 ページ: 62-69
  • DOI: 10.1111/j.2040-1124.2011.00139.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged hyperinsulinemia after subcutaneous injection of 2400 U regular insulin in a suicide attempt : Time course of serum insulin with frequent measurements (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiromine Y, et al
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 3 号: 5 ページ: 468-470
  • DOI: 10.1111/j.2040-1124.2012.00211.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meta-analysis of genome-wide asso- ciation studies identifies eight new loci for type 2 diabetes in east Asians (2011)
  • 著者名/発表者名: Cho YS, Yamauchi T, Hara K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Nature Genatics 巻: 44 号: 1 ページ: 67-72
  • DOI: 10.1038/ng.1019
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of genetic loci linked to type 1 diabetes susceptibility by linkage analysis with whole exome sequencing in clustered family (2015)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Kawabata Y, Babaya N, Hiromine Y, Hosomichi, Ikegami H
  • 学会等名: 14th International Congress of the Immunology of Diabetes Society
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2015-04-13
• [学会発表] １型糖尿病の成因：遺伝子からのアプローチ (2015)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第49回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 岡山（岡山全日空ホテル）
  • 年月日: 2015-02-20
  • 招待講演
• [学会発表] １型糖尿病の成因：なぜβ細胞だけが破壊されるのか？ (2014)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第24回臨床内分泌代謝Update
  • 発表場所: さいたま市（大宮ソニックシティ）
  • 年月日: 2014-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] １型糖尿病の遺伝素因 (2014)
  • 著者名/発表者名: 能宗伸輔、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会近畿地方会（シンポジウム）
  • 発表場所: 大阪（大阪国際会議場）
  • 年月日: 2014-10-25
• [学会発表] １型糖尿病の成因：膵β細胞特異性を規定する遺伝因子の解明とその制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 能宗伸輔、池上博司
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会（シンポジウム）
  • 発表場所: 大阪（リーガロイヤルホテル）
  • 年月日: 2014-05-23
• [学会発表] Genetics and pathogenesis of beta-cell destruction in type 1 diabetes (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikegami H
  • 学会等名: 26th Spring Congress of Korean Diabetes Association， 1st Korea-Japan Diabetes Forum
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Mafa knockout NOD mice are protected from type 1 diabetes despite accelerated infiltration of lymphocytes into islets (2013)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Babaya N, Hiromine Y, Kawabata Y, Ikegami H
  • 学会等名: 49th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] A search for susceptibility genes contributing to islet-specific autoimmunity in type 1 diabetes by association studies with multiple autoimmune diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Kawabata Y, Babaya N, Hiromine Y, Moriguchi M, Murata K, Park C, Taketomo Y, Ikegami H
  • 学会等名: 13th International Congress of the Immunology of Diabetes Society
  • 発表場所: Lorne, Australia
• [学会発表] Low expression level of Peripheral CD4+PD-1+T-cells in Japanese Patients with Type 1A Diabetes (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, Hiromine Y, Noso S, Kawabata Y, Mitsui S, Terasaki J, Ikegami H, Imagawa A, Hanafusa T
  • 学会等名: 13th International Congress of the Immunology of Diabetes Society
  • 発表場所: Lorne, Australia
• [学会発表] Low Expression of PD-1 in Peripheral CD4+ T-Cells in Japanese Patients with Type 1A Diabetes (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, Hiromine Y, Noso S, Kawabata Y, Mitsui S, Terasaki J, Ikegami H, Imagawa A, Hanafusa T
  • 学会等名: 73rd Scientific Sessions of America Diabetes Association
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] A search for susceptibility genes, contributing to islet-specific autoimmunity, in type 1 diabetes (2012)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Ikegami H
  • 学会等名: 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [学会発表] Susceptibility genes for type 2 diabetes and related phenotypes cluster on mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Babaya N, Noso S, Hiromine Y, Ueda H, Ikegami H
  • 学会等名: 48th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [学会発表] Association of a functional polymorphism MAFA Gly346Cys with susceptibility to type 1 diabetes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Kawabata Y, Babaya N, Hiromine Y, Kawasaki E, Awata T, Maruyama T, Babu S, Eisenbarth GS, Ikegami H
  • 学会等名: 12th International Conference on the Immunology of Diabetes
  • 発表場所: Victoria, Canada
• [学会発表] Association of PDCD-1 (programmed cell death-1) polymorphisms in Japanese (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi C, Hiromine Y, Imagawa A, Mitsui S, Noso S, Kawabata Y, Terasaki J, Ikegami H, Hanafusa T
  • 学会等名: 12th International Conference on the Immunology of Diabetes
  • 発表場所: Victoria, Canada
• [学会発表] Genetics of type 1 diabetes: HLA and non-HLA genes
  • 著者名/発表者名: Ikegami H
  • 学会等名: ISPAD Science School for Physicians 2012
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 招待講演