劇症１型糖尿病の成因ー患者分析より新たに見出された２分子の病態学的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 24591362
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 今川 彰久 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80373108)
• 連携研究者: 花房 俊昭 大阪医科大学, 医学部, 教授 (60164886)
• 研究協力者: 福井 健司 ; 中田 信輔 ; 芳川 篤志 ; 細川 吉弥 ; 馬殿 恵
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 1型糖尿病 / １型糖尿病 / 劇症１型糖尿病 / NK細胞 / KLRC3 / CD94

研究成果の概要

本研究では、鍵分子がほとんど明らかにされていない劇症1型糖尿病において、１）ウイルス感染の下流に位置するISG15、２)NK細胞活性化レセプターKLCR3のβ細胞傷害における意義を検討した。
マウス膵β細胞株MIN6細胞において、ISG15を過剰発現あるいはノックダウンし、ISG15が細胞傷害性サイトカインなどによるアポトーシスを抑制することを明らかにした。また、劇症1型糖尿病末梢血NK細胞において、KLRC3 (NKG2E) とそのヘテロダイマー（CD94）の遺伝子発現低下を明らかにした。
以上、劇症１型糖尿病のβ細胞傷害の分子機構において、ISG15 とKLRC3の関与を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] 劇症１型糖尿病の成因 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今川彰久
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 252 ページ: 435-439
• [雑誌論文] Interferon stimulated gene 15 has an anti-apoptotic effect on MIN6 cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa A, Imagawa A, Nakata S, Fukui K, Kuroda Y, Miyata Y, Sato Y, Hanafusa T, Matsuoka TA, Kaneto H, Iwahashi H, Shimomura I.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 61 号: 9 ページ: 883-890
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ14-0219
  • NAID: 130004443987
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low gene expression levels of activating receptors of natural killer cells (NKG2E and CD94) in patients with fulminant type 1 diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakata S, Imagawa A, Miyata Y, Yoshikawa, Kozawa J, Okita K, Funahashi T, Nakamura S, Matsubara K, Iwahashi H, Shimomura I.
  • 雑誌名: Immunol Lett 巻: 156 号: 1-2 ページ: 149-155
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2013.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Report of the Committee of the Japan Diabetes Society on the Research of Fulminant and Acute-onset Type 1 Diabetes Mellitus: New Diagnostic Criteria of Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus（2012） (2012)
  • 著者名/発表者名: Imagawa A, Hanafusa T, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Osawa H, Kawasaki E, Kawabata Y, Kobayashi T, Shimada A, Shimizu I, Takahashi K, Nagata M, Makino H, Maruyama T
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 3 号: 4 ページ: 179-179
  • DOI: 10.1007/s13340-012-0098-3
  • NAID: 10030590043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Report of the Committee of the Japan Diabetes Society on the Research of Fulminant and Acute-onset Type 1 diabetes Mellitus: New diagnostic criteria of fluminant ytpe 1 diabetes mellitus (2012) (2012)
  • 著者名/発表者名: Imagawa A et al.
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 3 号: 6 ページ: 536-539
  • DOI: 10.1111/jdi.12024
  • 査読あり
• [雑誌論文] High Frequency of HLA B62 in Fulminant Type 1 Diabetes with the Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Onuma, et. al.,
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 97 号: 12 ページ: E2277-E2281
  • DOI: 10.1210/jc.2012-2054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycated Albumin to Glycated Hemoglobin Ratio is a Sensitive Indicator of Blood Glucose Variability in Patients with Fulminant Type 1 Diabetes (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto H, Murase-Mishiba Y, Yamamoto N, Sugitatsu-Nakatsukasa S, Shibasaki S, Sano H, Terasaki J, Imagawa A, Hanafusa T.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 51 号: 11 ページ: 1315-1321
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.51.7236
  • NAID: 130002062134
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] 劇症1型糖尿病の新しい診断基準(2012) (2012)
  • 著者名/発表者名: 今川 彰久, 花房 俊昭, 粟田 卓也, 池上 博司, 内潟 安子, 大澤 春彦, 川崎 英二, 川畑 由美子, 小林 哲郎, 島田 朗, 清水 一紀, 高橋 和眞, 永田 正男, 牧野 英一, 丸山 太郎
  • 雑誌名: 糖尿病 巻: 55(10) ページ: 815-820
  • 査読あり
• [学会発表] 劇症１型糖尿病の病態と治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今川彰久
  • 学会等名: 第49回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2015-02-20 – 2015-02-21
  • 招待講演
• [学会発表] 劇症１型糖尿病 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今川彰久
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
  • 招待講演
• [学会発表] 劇症１型糖尿病の成因 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今川彰久、花房俊昭
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 劇症1型糖尿病患者膵島領域に発現する蛋白の同定(第三報) ISG15の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 芳川 篤志, 今川 彰久, 中田 伸輔, 宇野 彩, 福井 健司, 黒田 陽平, 宮田 佑吾, 佐藤 叔史, 花房 俊昭, 松岡 孝昭, 金藤 秀明, 岩橋 博見, 下村 伊一郎
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 劇症１型糖尿病の診断と治療 up to date (2014)
  • 著者名/発表者名: 今川彰久
  • 学会等名: 第48回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 札幌市
  • 招待講演
• [学会発表] 劇症１型糖尿病の成因 (2013)
  • 著者名/発表者名: 今川彰久
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本市
  • 招待講演
• [学会発表] 劇症1型糖尿病患者膵島領域に発現する蛋白の同定（第二報）～ISG15の機能解析～ (2013)
  • 著者名/発表者名: 芳川篤志、今川彰久、他
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本市
• [学会発表] 1型糖尿病における末梢血発現遺伝子プロファイルの解析（第二報） (2013)
  • 著者名/発表者名: 中田信輔、今川彰久、他
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本市
• [学会発表] 劇症１型糖尿病の現在 (2013)
  • 著者名/発表者名: 今川彰久
  • 学会等名: 第47回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 四日市市
  • 招待講演
• [学会発表] 劇症１型糖尿病の成因 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今川彰久
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] 劇症１型糖尿病の理解はここまで進んだ (2012)
  • 著者名/発表者名: 今川彰久
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 招待講演
• [学会発表] 鑑別が必要な１型糖尿病の３病型 ～劇症１型糖尿病を中心に (2012)
  • 著者名/発表者名: 今川彰久
  • 学会等名: 第55回臨床検査医学会近畿地方会
  • 発表場所: 京都市
  • 招待講演
• [学会発表] Fulminant type 1 diabetes-New insights of its etiology (2012)
  • 著者名/発表者名: Imagawa A
  • 学会等名: The 9th International Diabetes Federation -Western Pacific Region Congress/The 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [学会発表] Etiology of type 1 diabetes -Lessons from pancreas biopsy and autopsy (2012)
  • 著者名/発表者名: Imagawa A
  • 学会等名: International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes, Science School of Physicians 2012
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 招待講演
• [図書] 内科学書（改訂第８版） (2013)
  • 著者名/発表者名: 今川彰久、花房俊昭
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 中山書店
• [図書] １型糖尿病 今日の治療指針2013年度版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 今川彰久
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医学書院
• [図書] Fulminant diabetes in Japan. In Virus and Diabetes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Imagawa A, Hanafusa T.
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: Springer
• [図書] Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus; a new class of type 1 diabetes. In Diabetes: An Old Disease, a New Insight. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki S, Imagawa A, Hanafusa T.
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: Landes Bioscience
• [図書] １型糖尿病とその亜型 糖尿病学の進歩2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今川彰久
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 診断と治療社