ＣＡＰ１遺伝子変異による急性骨髄性白血病の発症や再発機序の解明

• 研究課題/領域番号: 24591412
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 山口 博樹 日本医科大学, 医学部, 准教授 (90297937)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
• キーワード: CAP1 / 急性骨髄性白血病 / 遺伝子変異 / ＣＡＰ１

研究成果の概要

CAP1変異のスクリーニングを行い、急性骨髄性白血病の初発検体(200症例)では1症例に1塩基変異を、再発検体(30症例)では1症例にNonsence変異、2症例にinsertionによるflame shift変異を認めた。またCAP1変異の機能解析を行い、アポトーシス誘導によってwild typeは細胞質からミトコンドリアに局在が変化をするが、mutant typeは細胞質から移動しないことが明らかになった。またwild typeと比較してwild/mutant type(1:1)は1/2以下、mutant typeは1/5以下しかアポトーシスを誘導しないことが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] nhibition of S100A6 induces graft versus leukemia effects in MLL/AF4-positive ALL in human PBMC-SCID mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamai.H, Miyake K, Yamaguchi H, Shimada T, Dan K, Inokuchi K.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 49(5) 号: 5 ページ: 699-703
  • DOI: 10.1038/bmt.2014.18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Granulocyte colony-stimulating factor combined regimen in cord blood transplantation for acute myeloid leukemia: A nationwide retrospective analysis in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: 1.Konuma T, Ooi J, Uchida N, Ogawa H, Ohashi K, Kanamori H, Aotsuka N, Onishi Y, Yamaguchi H, Kozai Y, Nagamura-Inoue T, Kato K, Suzuki R, Atsuta Y, Kato S, Asano S, Takahashi S.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 99 号: 12 ページ: e264-e268
  • DOI: 10.3324/haematol.2014.114504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 急性骨髄性白血病とエピジェネティクス制御関連遺伝子変異 (2014)
  • 著者名/発表者名: 脇田知志、山口博樹
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 72(6) ページ: 1026-1032
• [雑誌論文] Mutations of the Epigenetics Modifying Gene (DNMT3a, TET2, IDH1/2) at Diagnosis may Induce FLT3-ITD at Relapse in de novo Acute Myeloid Leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakita S, Yamaguchi H Omori I, Terada K, Ueda T, Manabe E, Kurosawa S, Iida S, Ibaraki T, Sato Y, Todoroki T, Hirakawa T, Ryotokuji T, Arai K, Kitano T, Mitamura Y, Kosaka F, Dan K, Inokuchi K.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 27(5) ページ: 1044-1052
  • 査読あり
• [雑誌論文] AML再発時におけるエピジェネティック関連遺伝子変異の意義. (2013)
  • 著者名/発表者名: 脇田知志, 山口博樹.
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 67(5) ページ: 651-661
  • NAID: 40019901763
• [雑誌論文] Mutations of the Epigenetics Modifying Gene (DNMT3a, TET2, IDH1/2) at Diagnosis may Induce FLT3-ITD at Relapse in de novo Acute Myeloid Leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Wakita S, Omori I, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 27(5) 号: 5 ページ: 1044-1052
  • DOI: 10.1038/leu.2012.317
  • 査読あり
• [雑誌論文] 急性骨髄性白血病の今後の展望2013 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口博樹
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 54(1) ページ: 39-48
  • 査読あり
• [学会発表] The prognostic and clinical feature of HSCT patients with chemotherapy refractory acute myeloid leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiko Fukunaga, Hiroki Yamaguchi, Yusuke Fujiwara, Shunsuke Yui, Takeshi Ryotokuji, Tsuneaki Hirakawa, Masahiro Okabe, Satoshi Wakita, Hayato Tamai, Muneo Okamoto, Kazutaka Nakayama, Koiti Inokuchi
  • 学会等名: 第37回 日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-05 – 2015-03-07
• [学会発表] Decision Analysis of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Versus Chemotherapy in Cytogenetically Standard-Risk Acute Myeloid Leukemia in First Complete Remission: The Impact of FLT3-ITD Profile (2014)
  • 著者名/発表者名: Saiko Kurosawa, Hiroki Yamaguchi, et al.
  • 学会等名: 56rd American Society of Hematology
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-08
• [学会発表] The D816V c-kit mutation confers higher proliferation activity by JAK-STAT and Src family kinase pathways compared to N822K c-kit mutation in core-binding factor acute myeloid leukemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikuko Omori, Hiroki Yamaguchi, Tomoaki Kitano, Noriko Miyake, Koichi Miyake, Koiti Inokuchi
  • 学会等名: 56rd American Society of Hematology
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-08
• [学会発表] The prognostic impact of cytogenetic and genetic abnormality for the achievement of the second complete remission in adult patients with acute myeloid leukemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiko Fukunaga, Hiroki Yamaguchi, Satoshi Wakita, Ikuko Omori, Shunsuke Yui, Takeshi Ryotokuji, Tsuneaki Hirakawa, Kunihito Arai, Tomoaki Kitano, Fumiko Kosaka, Koiti Inokuchi
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] The clinical features of PTPN11 gene mutation in Japanese patients with de novo AML (2014)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Yui, Hiroki Yamaguchi, et al
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] The clinical features and prognostic impact of acute myeloid leukemia with Epigenetics Modifying Gene mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Anna Kobayashi, Hiroki Yamaguchi, Kensuke Usuki, Yutaka Kobayashi, Kenji Tajika, Gomi Seiji, Makoto Watanabe, Kentaro Azuma, Yuko Sato, Takahiro Todoroki, Ikuko Omori, Fukunaga Keiko, Satoshi Wakita, Tsuneaki Hirakawa, Takeshi Ryotokuji, Kunihito Arai, Tomoaki Kitano1, Fumiko Kosaka, Hayato Tamai, Koiti Inokuchi
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] The clinical features and prognostic impact of de novo acute myeloid leukemia with WT1mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Makoto Watanabe, Hiroki Yamaguchi, Kensuke Usuki, Yutaka Kobayashi, Kenji Tajika, Seiji Gomi, Anna Kobayashi, Kentaro Azuma, Yuko Sato, Takahiro Todoroki, Ikuko Omori, Fukunaga Keiko, Satoshi Wakita, Tsuneaki Hirakawa, Takeshi Ryotokuji, Kunihito Arai, Tomoaki Kitano, Fumiko Kosaka, Hayato Tamai, Koiti Inokuchi
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] THE DIFFERENCE OF RCSD1-ABL1- LEUKEMOGENICITY BETWEEN EXON3 OF RCSD1/EXON 4 OF ABL1 AND EXON 2 OF RCSD1/EXON 4 OF ABL1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayato Tamai , Koichi Miyake, Hiroki Yamaguchi, Kazuo Dan, Koiti Inokuchi
  • 学会等名: 19th. European Hematology Association
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-15
• [学会発表] The prognostic impact of cytogenetic and genetic abnormality for the achievement of the second complete remission in adult patients with acute myeloid leukemia after first relapse (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiko Fukunaga, Hiroki Yamaguchi, Satoshi Wakita, Ikuko Omori, Shunsuke Yui, Takeshi Ryotokuji, Tsuneaki Hirakawa, Kunihito Arai, Tomoaki Kitano, Fumiko Kosaka, Kazuo Dan, Koiti Inokuchi.
  • 学会等名: 19th. European Hematology Association
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-15
• [学会発表] The prognostic impact of cytogenetic and genetic abnormality for the achievement of the second complete remission in adult patients with acute myeloid leukemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiko Fukunaga, Hiroki Yamaguchi, Satoshi Wakita, Ikuko Omori, Shunsuke Yui, Takeshi Ryotokuji, Tsuneaki Hirakawa, Kunihito Arai, Tomoaki Kitano, Fumiko Kosaka, Kazuo Dan, Koiti Inokuchi
  • 学会等名: The 6th JSH International Symposium
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2014-05-23 – 2014-05-24
• [学会発表] Stability of gene mutation in relapsed acute myeloid leukemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Wakita S, Yamaguchi H, Omori I, Hirakawa T, Kitano T, Arai K, Mitamura Y, Kosaka F, Inokuchi K, Dan K.
  • 学会等名: The 3rd JSH International Symposium
  • 発表場所: Kawagoe
• [学会発表] The clinical features and prognostic impact of DNMT3A gene mutation in Japanese patients with de novo AML (2012)
  • 著者名/発表者名: Ryotokuji T, Yamaguchi H, Omori I, Hirakawa T, Wakita S, Arai K, Kitano T, Mitamura Y, Kosaka F, Shimada T, Inokuchi K, Dan K.
  • 学会等名: The 3rd JSH International Symposium
  • 発表場所: Kawagoe
• [学会発表] The clinical features and prognostic impact of DNMT3A gene mutation in Japanese patients with de novo AML (2012)
  • 著者名/発表者名: Wakita S, Yamaguchi H, Ryotokuji T, Takeuchi J, Omori I, Hirakawa T, Kitano T, Mitamura Y, Kosaka F, Inokuchi K, Dan K.
  • 学会等名: 17th congress of the European hematology Association
  • 発表場所: Amsterdam, Netherlands
• [学会発表] The clinical features and prognostic impact of DNMT3A gene mutation in Japanese patients with de novo AML (2012)
  • 著者名/発表者名: Ryotokuji T, Yamaguchi H, Usuki K, Tajika K, Gomi S, Omori I, Sato Y, Todoroki T, Arai K, Kitano T, Mitamura Y, Kosaka F, Hirakawa T, Wakita S, Inokuchi K, Dan K.
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] The clinical features and prognostic impact of de novo acute myeloid leukemia with MLL-PTD (2012)
  • 著者名/発表者名: Todoroki T, Yamaguchi H, Usuki K, Tajika K, Gomi S, Omori I, Sato Y, Arai K, Kitano T, Mitamura Y, Kosaka F, Ryotokuji T, Hirakawa T, Wakita S, Inokuchi K, Dan K
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] The clinical features and prognostic impact of de novo acute myeloid leukemia with RAS mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Yamaguchi H, Usuki K, Tajika K, Gomi S, Omori I, Todoroki T, Arai K, Kitano T, Mitamura Y, Kosaka F, Ryotokuji T, Hirakawa T, Wakita S, Inokuchi K, Dan K.
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] The prognostic impact of Flt3 mutation in acute promyelocytic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa T, Yamaguchi H, Wakita S, Ryotokuji T, Kosaka F, Kitano T, Arai K, Omori I, Sato Y, Todoroki T, Dan K, Inokuchi K.
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Comparative analysis of BHAC regimen and 3+7 regimen as induction for de novo acute myeloid leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K, Yamaguchi H, Ryotokuji T, Hirakawa T, Wakita S, Tamai H, Nakayama K, Nakamura K, Inokuchi K, Dan K.
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] エピジェネティクス制御遺伝子変異は急性骨髄性白血病の多様な遺伝子変異の出現に寄与する.
  • 著者名/発表者名: 脇田知志, 山口博樹, 了徳寺剛, 平川経晃, 大森郁子, 北野智章, 荒井邦仁, 三田村佳勇, 小坂文子, 檀 和夫, 猪口孝一.
  • 学会等名: 第109回日本内科学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Comprehensive gene mutation analyses in acute myeloid leukemia: overlap of the gene mutations are important for the prognosis of the intermediate risk karyotype group.
  • 著者名/発表者名: Wakita S, Yamaguchi H, Ryotokuji T, Hirakawa T, Omori I, Kitano T, Arai K, Kosaka F, Dan K, Inokuchi K.
  • 学会等名: 18th. European Hematology Association.
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
• [学会発表] The prognostic impact of complex gene mutation in the intermediate risk karyotype AML.
  • 著者名/発表者名: Wakita S, Yamaguchi H, Usuki K, Kobayashi Y, Gomi S, Tajika K, Hirakawa T, Ryotokuji T, Azuma K, Sato Y, Todoroki T, Omori I, Fukunaga K, Arai K, Kitano T, Kosaka F, Dan K, Inokuchi K.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会.
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] The clinical feature and prognostic impact of de novo acute myeloid leukemia with Runx1 mutation.
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Yamaguchi H, Usuki K, Kobayashi Y, Tajika K, Gomi S, Sato Y, Todoroki T, Omori I, Fukunaga K, Wakita S, Hirakawa T, Ryotokuji T, Arai K, Kitano T, Kosaka F, Dan K, Inokuchi K.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会.
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] The prognostic impact of additional gene mutations among intermediate risk AML with CEBPA and NPM1.
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K, Yamaguchi H, Wakita S, Usuki K, Kobayashi Y, Gomi S, Tajika K, Ryotokuji T, Hirakawa T, Azuma K, Sato Y, Todoroki T, Omori I, Arai K, Kitano T, Kosaka F, Dan K, Inokuchi K.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会.
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] The Prognostic Impact Of Complex Gene Mutation In The Intermediate Risk Karyotype Acute Myeloid Leukemia.
  • 著者名/発表者名: Satoshi Wakita, Hiroki Yamaguchi, Takeshi Ryotokuji, Tuneaki Hirakawa, Ikuko Omori, Tomoaki Kitano, Kunihito Arai, Yoshio Mitamura, Fumiko Kosaka, Kazuo Dan, and Koiti Inokuchi.
  • 学会等名: 55rd American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
• [学会発表] 再発急性骨髄性白血病の第2寛解率に影響を与える染色体異常や遺伝子変異の探索.
  • 著者名/発表者名: 福永景子、山口博樹、了徳寺剛、平川経晃、脇田知志、荒井邦仁、北野智章、小坂文子、玉井勇人、中山一隆、猪口孝一.
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] 移植適応を決定するうえでの遺伝子変異解析の重要性.
  • 著者名/発表者名: 脇田知志、山口博樹、了徳寺剛、平川経晃、北野智章、荒井邦仁、小坂文子、猪口孝一.
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 沖縄