肺高血圧における癌類似の病変形成と退縮の分子細胞機序の解明：新規動物モデルの検討

• 研究課題/領域番号: 24591574
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 三谷 義英 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (60273380)
• 研究分担者: 澤田 博文 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30362354) ; 丸山 一男 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20181828)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 小児科学 / 小児循環器学 / 肺高血圧 / 動物モデル / ラットモデル / 増悪 / 退縮 / 細胞死

研究成果の概要

研究１：ヒト肺動脈性肺高血圧(PAH)類似ラットモデルの肺血管病変の進展に血管平滑筋細胞の形質転換と炎症が関連するとの仮説を検証した。PAHラットモデルの病変進行過程において血管平滑筋細胞の形質転換と炎症の関与が示唆された。
研究２：新規エンドセリン受容体拮抗薬マシテンタンによる、ヒトPAH類似肺高血圧ラットの早期ないし後期閉塞肺血管病変の抗リモデリング作用とその分子機序を検討した。マシテンタンは閉塞性肺血管病変を早期治療のみでreverseし、細胞増殖とsurvivinを介する細胞死抵抗性を抑制した。この結果は、有効な治療薬による早期治療の意義を抗リモデリング作用と分子機序の面から支持する。

研究成果

• [雑誌論文] Potential Contribution of Phenotypically Modulated Smooth Muscle Cells and Related Inflammation in the Development of Experimental Obstructive Pulmonary Vasculopathy in Rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Otsuki S, Sawada H, Yodoya N, Shinohara T, Kato T, Ohashi H, Zhang E, Imanaka-Yoshida K, Shimpo H, Maruyama K, Komada Y, Mitani Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 2 ページ: 0118655-0118655
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118655
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macitentan reverses early obstructive pulmonary vasculopathy in rats: early intervention in overcoming the survivin-mediated resistance to apoptosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinohara T, Sawada H, Otsuki S, Yodoya N, Kato T, Ohashi H, Zhang E, Saitoh S, Shimpo H, Maruyama K, Komada Y, Mitani Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 308(6) 号: 6 ページ: L523-L538
  • DOI: 10.1152/ajplung.00129.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of thrombomodulin on the development of monocrotaline-induced pulmonary hypertension. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Maruyama J, Zhang E, Maruyama K. et al
  • 雑誌名: J Anesth 巻: 28(1) 号: 1 ページ: 26-33
  • DOI: 10.1007/s00540-013-1663-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circumstances and Outcomes of Out-Of-Hospital Cardiac Arrest in Elementary and Middle School Students in the Era of Public-Access Defibrillation: Implications for Emergency Preparedness in Schools (2014)
  • 著者名/発表者名: Mitani Y, Ohta K, Ichida F, Nii M, Arakaki Y, Ushinohama H, Takahashi T, Ohashi H, Yodoya N, Fujii E, Ishikura K, Tateno S, Sato S, Suzuki T, Higaki T, Iwamoto M, Yoshinaga M, Nagashima M, Sumitomo N
  • 雑誌名: Circulation J 巻: 78(3) ページ: 701-707
  • NAID: 130003391007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced BMPR2 expression induces GM-CSF translation and macrophage recruitment in humans and mice to exacerbate pulmonary hypertension. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sawada H, Saito T, Nickel NP, Alastalo TP, Glotzbach JP, Chan R, Haghighat L, Fuchs G, Januszyk M, Cao A, Lai YJ, Perez Vde J, Kim YM, Wang L, Chen PI, Spiekerkoetter E, Mitani Y, Gurtner GC, Sarnow P, Rabinovitch M.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 211 号: 2 ページ: 263-280
  • DOI: 10.1084/jem.20111741
  • 査読あり
• [雑誌論文] Public access defibrillation improved the outcome after out-of-hospital cardiac arrest in school-age children: a nationwide, population-based, Utstein registry study in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitani Y, Ohta K, Yodoya N, Otsuki S, Ohashi H, Sawada H, Nagashima M, Sumitomo N, Komada Y.
  • 雑誌名: Europace 巻: 15 号: 9 ページ: 1259-66
  • DOI: 10.1093/europace/eut053
  • 査読あり
• [雑誌論文] 小児期肺高血圧と先天性心疾患に伴う肺血管病変：An update (2013)
  • 著者名/発表者名: 三谷義英
  • 雑誌名: 日本小児循環器学会雑誌 巻: 29(1) ページ: 17-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] 長期経過した川崎病既往児に対する対応 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三谷義英
  • 雑誌名: 小児科臨床 巻: 65 ページ: 1611-1619
• [雑誌論文] 肺動脈性高血圧の最近の知見：血管医学の新しい研究領域 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三谷義英
  • 雑誌名: 血管 巻: 35 ページ: 105-114
  • NAID: 10031128076
• [雑誌論文] 学校心停止とAED (2012)
  • 著者名/発表者名: 三谷義英
  • 雑誌名: 救急医学 巻: 36 ページ: 1668-1671
• [学会発表] Ask the Experts: What is the Cellular Target in Occlusive Pulmonary Vasculopathy ?: New Insights Immature Smooth Muscle Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitani Y
  • 学会等名: American Heart Association
  • 発表場所: Orland, US
  • 年月日: 2015-11-08 – 2015-11-11
  • 招待講演
• [学会発表] Macitentan Reverses Early Obstructive Pulmonary Vasculopathy in Rats: Early Intervention in Overcoming the Survivin-mediated Resistance to Apoptosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinohara T., Sawada H., Otsuki S., Yodoya N., Kato T., Ohashi H., Zhang E., Saitoh S., Shimpo H., Maruyama K., Komada Y., Mitani Y.
  • 学会等名: Association for European Pediatric and Congenital Cardiology
  • 発表場所: Peague, Czech Republic
  • 年月日: 2015-05-20 – 2015-05-23
  • 招待講演
• [学会発表] Phenotypic Modulation of Smooth Muscle Cells and Related Inflammation in the Development of Experimental Obstructive Pulmonary Vasculopathy in Rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuki S, Sawada H, Yodoya N, Shinohara T, Kato T, Ohashi H, Zhang E, Yoshida-Imanaka K, Shimpo H, Maruyama K, Komada Y, Mitani Y.
  • 学会等名: American Heart Association
  • 発表場所: 米国
  • 招待講演
• [学会発表] Early detection of pediatric idiopathic pulmonary arterial hypertension by school electrocardiography screening: a nationwide survey in Japan. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawada H, Mitani Y, Nakayama T, Fukushima H, Kogaki S, Igarashi T, Ichida F, Ono Y, Nakanishi T, Doi S, Ishikawa S, Matsushima M, Yamada O, Saji T.
  • 学会等名: American Heart Association
  • 発表場所: 米国
• [学会発表] Medical treatment of pulmonary arterial hypertension and pulmonary vascular disease associated with congenital heart disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitani Y
  • 学会等名: The 21th meeting of the Asian Society for Cardiovascular and Thoracic Surgery
  • 発表場所: Kobe
  • 招待講演
• [学会発表] Reduced BMPR-II Induces GM-CSF Translation and Macrophage Recruitement in Human and Mice, Exacerbating Pulmonary Hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Sawada, Yoshihide Mitani, Noriko Yodoya, Shoichiro Otsuki1, Hiroyuki Ohashi, Kazuo Maruyama, Yoshihiro Komada, Marlene Rabinovitch.
  • 学会等名: 第２回日本肺循環学会
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] Bosentan ameliorates pulmonary hypertension in mice by modulating stem cell kinetics and related gene expression: a new therapeutic target. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Mitani Y
  • 学会等名: The 77th Scientific meetig of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Yokohama
  • 招待講演
• [学会発表] Medical treatment of pulmonary arterial hypertension and pulmonary vascular disease associated with congenital heart disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitani Y
  • 学会等名: The 21th meeting of the Asian Society for Cardiovascular and Thoracic Surgery
  • 発表場所: Kobe
  • 招待講演
• [学会発表] Pre-event Course of Culprit Lesions in Acute Coronary Syndrome in Adults with a History of Kawasaki Disease: A Nationwide Survey (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Mitani, Etsuko Tsuda, Mamoru Ayusawa, Touru Kobayashi, Fukiko Ichida, Masaki Matsushima, Takashi Higaki, Kenji Suda, Hiroyoshi Yokoi, Kenji Hamaoka
  • 学会等名: The 77th Scientific meetig of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Role of endogenous bone marrow-derived stem cells and its pharmacological modulation in pulmonary arterial hypertension in mice: a new mechanism of action in bosentan therapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Taichi Kato, Hirofumi Sawada, Hiroyuki Ohashi, Shoichiro Otsuki, Noriko Yodoya, Hideto Shimpo, Yoshihiro Komada, Yoshihide Mitani.
  • 学会等名: American Heart Association
  • 発表場所: LA
• [学会発表] Public access defibrillation improved the outcome after out-of-hospital cardiac arrests in school-age children: a nationwide, population-based, Utstein registry study in Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Mitani, Kunio Ohta, Noriko Yodoya, Shoichiro Otsuki, Hiroyuki Ohashi, Hirofumi Sawada, Masami Nagashima, Naokata Sumitomo, Yoshihiro Komada,
  • 学会等名: American Heart Association
  • 発表場所: LA