運動ストレスによるＱＴ延長症候群患者の不整脈発症メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 24591575
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 大野 聖子 滋賀医科大学, アジア疫学研究センター, 講師 (20610025)
• 研究分担者: 堀江 稔 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (90183938)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: QT延長症候群 / 不整脈 / 遺伝子変異 / カリウムチャネル / 運動誘発性 / 失神 / 先天性QT延長症候群 / 運動負荷 / 交感神経刺激 / パッチクランプ

研究成果の概要

先天性QT延長症候群の中でも、1型及び5型は運動時にQTが延長し、失神を来すことが知られている。その原因は遅延整流性心臓カリウムチャネルをコードするKCNQ1およびKCNE1遺伝子の変異であることが明らかにされている。このKCNQ1とKCNE1の変異は、その部位によって症状の強さが異なることが知られており、今回の研究では、変異ごとの運動時の症状出現と、パッチクランプ法によって得られたチャネルの機能解析との関連について検討を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Novel SCN10A variants associated with Brugada syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama M, Ohno S, Makiyama T, Horie M.
  • 雑誌名: Europace 巻: 0 号: 6 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1093/europace/euv078
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Molecular Mechanism for Adrenergic-Induced Long QT Syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wu J, Naiki N, Ding WG, Ohno S, Kato K, Zang WJ, Delisle BP, Matsuura H, Horie M.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 巻: 63 号: 8 ページ: 819827-819827
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2013.08.1648
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gain-of-function KCNH2 mutations in patients with Brugada syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang Q, Ohno S, Ding WG, Fukuyama M, Miyamoto A, Itoh H, Makiyama T, Wu J, Bai J, Hasegawa K, Shinohara T, Takahashi N, Shimizu A, Matsuura H, Horie M.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Electrophysiol. 巻: 25 号: 5 ページ: 522533-522533
  • DOI: 10.1111/jce.12361
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exon 3 deletion of RYR2 encoding cardiac ryanodine receptor is associated with left ventricular non-compaction (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Omura M, Kawamura M, Kimura H, Itoh H, Makiyama T, Ushinohama H, Makita N, Horie M
  • 雑誌名: Europace 巻: in press 号: 11 ページ: 1646-1654
  • DOI: 10.1093/europace/eut382
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel KCNQ1 missense mutation identified in a patient with juvenile-onset atrial fibrillation causes constitutively open IKs channels. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Ohno S, Ashihara T, Itoh H, Ding WG, Toyoda F, Makiyama T, Aoki H, Nakamura Y, Delisle BP, Matsuura H, Horie M.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 11 号: 1 ページ: 67-75
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.09.073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long QT Syndrome Type8: Novel CACNA1C Mutations Causing QT Prolongation and Variant Phenotypes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama M, Wang Q, Kato K, Ohno S, Ding WG, Toyoda F, Itoh H, Kimura H, Makiyama T, Ito M, Matsuura H, Horie M.
  • 雑誌名: Europace. 巻: in press 号: 12 ページ: 1828-37
  • DOI: 10.1093/europace/euu063
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A KCNQ1 mutation contributes to the concealed type 1 long QT phenotype by limiting the Kv7.1 channel conformational changes associated with protein kinase A phosphorylation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Bartos DC, Giudicessi JR, Tester DJ, Ackerman MJ, Ohno S, Horie M, Gollob MH, Burgess DE, Delisle BP.
  • 雑誌名: Heart Rhythm. 巻: 11 号: 3 ページ: 459-468
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.11.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-Dependent Clinical and Genetic Characteristics in Japanese Patients With Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia (2013)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Horie M
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 77 号: 6 ページ: 1534-1542
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-1446
  • NAID: 10031158884
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] A nonsynonymous polymorphism in semaphorin 3A as a risk factor for human unexplained cardiac arrest with documented ventricular fibrillation (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Makita N, (32人中31番目) et al
  • 雑誌名: PLOS Genet 巻: 9 号: 4 ページ: e1003364-e1003364
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1003364
  • NAID: 120006985866
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Background of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawamura M, Ohno S, Naiki N, Horie M. et al.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 77 号: 7 ページ: 1705-1713
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-1460
  • NAID: 10031173750
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] L-Type Calcium Channel Mutations in Japanese Patients With Inherited Arrhythmias (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama M, Ohno S, Wang Q, Horie M. et al.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 77 号: 7 ページ: 1799-1806
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-1457
  • NAID: 10031173762
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultrastructural Maturation of Human-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes in a Long-Term Culture (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamakura T, Makiyama T, Horie M. et al.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 77 号: 5 ページ: 1307-1314
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-0987
  • NAID: 10031151395
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel <i>SCN3B</i> Mutation Associated With Brugada Syndrome Affects Intracellular Trafficking and Function of Nav1.5 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 77 号: 4 ページ: 959-967
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-0995
  • NAID: 10031138998
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Screening of KCNJ8 in Japanese Patients with J-wave Syndromes or Idiopathic Ventricular Fibrillation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang Q, Ohno S, Kato K, Horie M. et al.
  • 雑誌名: Journal of Arrhythmia 巻: 29 号: 5 ページ: 261-264
  • DOI: 10.1016/j.joa.2013.01.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flecainide reduces ventricular arrhythmias via a mechanism that differs from that of β-blockers in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (2013)
  • 著者名/発表者名: DochiK, WatanabeH, KawamuraM, MiyamotoA, OzawaT, NakazawaY, AshiharaT, OhnoS, HayashiH, ItoM, SakazakiH, KawataH, UsinohamaH, KaszynskiRH, MinaminoT, SumitomoN, ShimizuW, HorieM
  • 雑誌名: Journal of arrhythmia 巻: - 号: 5 ページ: 255-260
  • DOI: 10.1016/j.joa.2013.01.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-risk long QT syndrome mutations in the Kv7.1 (KCNQ1) pore disrupt the molecular basis for rapid K(+) permeation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Burgess DE
  • 雑誌名: Biochemistry. 巻: 51 号: 45 ページ: 9076-9085
  • DOI: 10.1021/bi3009449
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel gain-of-function KCNJ2 mutation associated with short QT syndrome impairs inward rectification of Kir2.1 currents. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hattori T
  • 雑誌名: Cardiovasculer Research 巻: 93 号: 4 ページ: 666-673
  • DOI: 10.1093/cvr/cvr329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotype variability in patients carrying KCNJ2 mutations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Zhou J, Kawamura M, Itoh H, Mizusawa Y, Ding W-G, Wu J, Ohno S, Makiyama T, Miyamoto A, Naiki N, Wang Q, Xie Y, Suzuki T, Tateno S, Nakamura Y, Zang W-J, Ito M, Matsuura H, Horie M
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet 巻: 5 号: 3 ページ: 344-353
  • DOI: 10.1161/circgenetics.111.962316
  • 査読あり
• [雑誌論文] KCNE3 T4A as the Genetic Basis of Brugada-Pattern Electrocardiogram (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Ashihara T, et al.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 76 号: 12 ページ: 2763-2772
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-0551
  • NAID: 10031126046
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [学会発表] Do desmosome gene mutations cause or modify the Brugada syndrome? (2015)
  • 著者名/発表者名: S Ohno, Y Aizawa, M Fukuyama, T Makiyama, K Kosaki, K Fukuda, M Horie
  • 学会等名: Heart Rhythm Society Meeting 2015
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2015-05-13 – 2015-05-16
• [学会発表] Usefulness of benchtop next generation sequencer in research of inherited primary arrhythmia syndromes (2015)
  • 著者名/発表者名: S Ohno, M Fukuyama, H Itoh, T Makiyama, M Horie
  • 学会等名: 第79回日本循環器病学会
  • 発表場所: 大阪、日本
  • 年月日: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [学会発表] Young long QT syndrome patients with KCNH2 mutations have late onset but severe symptoms (2014)
  • 著者名/発表者名: J Ozawa, S Ohno, H Itoh, T Makiyama, M Horie
  • 学会等名: American Heart Association Meeting 2015
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-19
• [学会発表] WHICH GENETIC TESTS:SINGLE GENES, PANELS OR GENOMES? (2014)
  • 著者名/発表者名: S Ohno
  • 学会等名: Asia Pacific Heart Rhythm Society Meeting 2014
  • 発表場所: Delhi, India
  • 年月日: 2014-10-29 – 2014-11-01
  • 招待講演
• [学会発表] ARRHYTHMOGENICRIGHTVENTRICULARCARDIOMYOPATHY (2014)
  • 著者名/発表者名: S Ohno
  • 学会等名: Asia Pacific Heart Rhythm Society Meeting 2014
  • 発表場所: Delhi, India
  • 年月日: 2014-10-29 – 2014-11-01
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of latent mutations in primary inherited arrhythmia syndromes using benchtop next generation sequencer. Benchtop Next Generation Sequencer Has Facilitated the Genetic Analysis for Inherited Arrhythmias (2014)
  • 著者名/発表者名: S Ohno, M Fukuyama, H Itoh, T Makiyama, M Horie
  • 学会等名: European Society of Cardiology Meeting 2015
  • 発表場所: Barceｌona, Spain
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [学会発表] Gender differences in the inheritance mode of RYR2 mutations in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia patients (2014)
  • 著者名/発表者名: S. Ohno, M. Kawamura, K. Hasegawa, M. Horie
  • 学会等名: European Society of Cardiology Meeting 2015
  • 発表場所: Barceｌona, Spain
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [学会発表] High frequency of ANK2 mutations in patients with non-genotyped primary inherited arrhythmia syndromes. (2014)
  • 著者名/発表者名: S Ohno, M Fukuyama, H Itoh, T Makiyama, M Horie
  • 学会等名: European Society of Cardiology Meeting 2015
  • 発表場所: Barceｌona, Spain
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [学会発表] Mosaic KCNJ2 Mutation in Andersen–Tawil syndrome: Targeted Deep Sequencing is Useful for the Detection of Mosaicism (2014)
  • 著者名/発表者名: K Hasegawa, S Ohno, H Kimura, H Itoh, T Makiyama, Y Yoshida, M Horie
  • 学会等名: Heart Rhythm Society Meeting 2014
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-05-07 – 2014-05-10
• [学会発表] Exon-3 deletion of RyR2 encoding cardiac ryanodine receptor related to left ventricular non-compaction (LVNC) with ventricular arrhythmia and bradycardia. (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Ohno, M. Omura, M. Kawamura, H. Kimua, H. Itoh, T. Makiyama, H. Ushinohama, N. Makita, M. Horie
  • 学会等名: European Heart Rhythm Society Meeting
  • 発表場所: Athene、ギリシャ共和国
• [学会発表] Different regulation of IKs channels by two KCNE1 C-terminal variants predicts the QTc response to the exercise stress. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Hasegawa K, Makiyama T, Doi S, Horie M
  • 学会等名: Heart Rhythm 2013
  • 発表場所: Denver, CO, USA
• [学会発表] Exon-3 Deletion of RyR2 Encoding Cardiac Ryanodine Receptor Related to Left Ventricular Non-Compaction (LVNC) with Ventricular Arrhythmia and Bradycardia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Omura M, Kawamura M, Kimura H, Itoh H, Makiyama T, Ushinohama H, Makita N, Horie M
  • 学会等名: EHRA Europace 2013
  • 発表場所: Athens, Greece
• [学会発表] Exon-3 Deletion of RYR2 Leads to Left Ventricular Non-compaction with Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia and Severe Bradycardia (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Kawamura M, Omura M, Kimura H, Itoh H, Makiyama T, Ushinohama H, Makita N, Horie M
  • 学会等名: Japanese Circulation Cociety meeting 2013
  • 発表場所: 横浜、神奈川
• [学会発表] QT延長症候群合併Down症候群症例におけるSNaP shot法を用いたKCNE1-D85Nアレル頻度の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大野聖子、高橋実穂、福山 恵、王 琦、木村紘美、伊藤英樹、牧山 武、堀米仁志、堀江 稔
  • 学会等名: 第30回日本心電学会
  • 発表場所: 幕張、千葉
• [学会発表] Age dependent clinical and genetic characteristics in Japanese patients with Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Nishio Y, Nagaoka I, Fukuyama M, Kimura H, Itoh H, Makiyama T, Shimiu A, Horie M
  • 学会等名: APHRS2012
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
• [学会発表] 不整脈源性右室心筋症/異型性 (ARVC/D) における年齢依存性の臨床および遺伝的特徴 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大野聖子、西尾由貴子、長岡伊織、福山 恵、木村紘美、伊藤英樹、牧山武、清水昭彦、堀江稔
  • 学会等名: 第60回心臓病学会
  • 発表場所: 金沢、石川
• [学会発表] Different regulation of IKS channels by two KCNE1 C-terminus variants predicts the QTc response to the exercise strress
  • 著者名/発表者名: S Ono, K Hasegawa, T Makiyama, S Doi, M Horie
  • 学会等名: Heart Rhythm Society Meeting
  • 発表場所: Denver、アメリカ合衆国
• [学会発表] Copy number variations in KCNQ1 gene were frequently identified in the pediatric patients of long QT syndrome and caused exercise related QT prolongation
  • 著者名/発表者名: S. Ohno, M. Fukuyama, H. Itoh, T. Makiyama, M. Horie
  • 学会等名: European Society of Cardiology Meeting
  • 発表場所: Amsterdam、オランダ王国
• [学会発表] Phenotypic characterization of two patients with lethal arrhythmia related to KCNH2-R148W variant
  • 著者名/発表者名: S Ohno, W Qi, K Hasegwas, H Itoh, T Makiyama, M Horie
  • 学会等名: Asian Pacific Heart Rhythm Society
  • 発表場所: 香港、中華人民共和国
• [学会発表] Benchtop Next Generation Sequencer Has Facilitated the Genetic Analysis for Inherited Arrhythmias
  • 著者名/発表者名: S Ohno, K Hasegawa, M Fukuyama, T Makiyama, M Horie
  • 学会等名: 日本循環器病学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [備考] 滋賀医科大学呼吸循環器内科
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqmed1/