細胞老化におけるアポトーシス抵抗性の分子基盤の解明とその阻害方法の探索

• 研究課題/領域番号: 24650625
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 原 英二 公益財団法人がん研究会, がん研究所がん生物部, 部長 (80263268)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 癌 / 遺伝子 / シグナル伝達 / 老化 / 発現制御 / 細胞老化 / アポトーシス / 発がん / 国際情報交換 / 発癌

研究成果の概要

細胞老化特異的にアポトーシスを誘導できる低分子化合物を探索した結果、ある特定の分子に対する阻害剤が複数ヒットした。そこで、様々な方法で細胞老化を誘導したヒト線維芽細胞においてこれら阻害剤に共通の標的分子（ヒストン修飾酵素）をRNA干渉法を用いてノックダウンしたところ、効率よくアポトーシスを誘導できることが確認された。更に網膜色素上皮細胞など、線維芽細胞以外の細胞においても同様の結果が得られたため、このヒストン修飾酵素が細胞老化に共通してアポトーシス抵抗性を示す原因分子の一つである可能性が強く示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] In vivo imaging models of bone and brain metastases and pleural carcinomatosis with a novel human EML4-ALK lung cancer cell line. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 号: 3 ページ: 244-52
  • DOI: 10.1111/cas.12600
  • NAID: 120005830611
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evidence for a CDK4-dependent checkpoint in a conditional model of cellular senescence. (2015)
  • 著者名/発表者名: Brookes S, Gagrica S, Sanij E, Rowe J, Gregory FJ, Hara E, and *Peters G.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 14 号: 8 ページ: 1164-1173
  • DOI: 10.1080/15384101.2015.1010866
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysregulation of the Bmi-1/p16Ink4a pathway provokes an aging-associated decline of submandibular gland function. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamakoshi K, Katano S, Iida M, Kimura H, Okuma A, Ikemoto-Uezumi M, Ohtani N, Hara E, Maruyama M.
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: - 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/acel.12337
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ablation of the p16INK4a tumour suppressor reverses ageing phenotypes of klotho mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Seidai Sato, Yuka Kawamata, Akiko Takahashi, Yoshinori Imai, Aki Hanyu, Atsushi Okuma, Masaki Takasugi, Kimi Yamakoshi, Hiroyuki Sorimachi, Hiroaki Kanda, Yuichi Ishikawa, Saburo Sone, Yasuhiko Nishioka, Naoko Ohtani and Eiji Hara
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 6 号: 1 ページ: 7035-7035
  • DOI: 10.1038/ncomms8035
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crosstalk between the RB-pathway and AKT signalling forms a Quiescence-Senescence switch. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imai, Y., Takahashi, A., Hanyuu, A., Hori, S., Sato, S., Naka, K., Hirao, A., Ohtani, N., Hara, E.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 194-207
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Obesity and Cancer: a gut microbial connection (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohtani, N.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 74 号: 7 ページ: 1885-11889
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-3501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Necessary and sufficient role for a mitosis skip in senescence induction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Shimada M, Misaki T, Naiki-Ito A, Miyoshi H, Motoyama N, Ohtani N, Hara E, Nakamura M, Morita A, Takahashi S, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Mol.Cell 巻: 55 号: 1 ページ: 73-84
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2014.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of PDGF-AA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Demaria, M., Ohtani, N., Youssef, S.A., Rodier, F., Toussaint, W., Mitchell, J.R., Laberge, R.M., Vijg, J., Van Steeg, H., Dollé, M.E.T., Hoeijmakers, J.H.J., de Bruin, A., Hara, E.., Campisi, J.
  • 雑誌名: Developmental Cell 巻: 31 号: 6 ページ: 722-733
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2014.11.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto, S.
  • 雑誌名: Nature 巻: 499 号: 7456 ページ: 97-101
  • DOI: 10.1038/nature12347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein Kinase A Determines Timing of Early Differentiation through Epigenetic Regulation with G9a (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K, Fujihara M, Tachibana M, Katayama S, Takahashi A, Hara E, Imai H, Shinkai Y, and Yamashita JK
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 10 号: 6 ページ: 759-770
  • DOI: 10.1016/j.stem.2012.02.022
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞老化の発がん制御における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: ヒューマンサイエンス総合研究セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-13
  • 招待講演
• [学会発表] The roles of cellular senescence in aging and cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi & Eiji Hara
  • 学会等名: 日本分子生物学会シンポジウム
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化による発がん制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 肺リモデリング研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-08
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化反応の生体内イメージング (2014)
  • 著者名/発表者名: 大熊敦史、大谷直子、山越貴水、原 英二
  • 学会等名: 日本生化学会シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] Crosstalk between the Rb-pathway and AKT signaling forms a Quiescence- Senescence switch (2014)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: 日本癌学会コアシンポジウム
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化と癌：細胞老化の功罪 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 高遠・分子細胞生物学シンポジウム
  • 発表場所: 長野県伊那市
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-29
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化と炎症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-12
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化と炎症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 炎症・再生医学会シンポジウム
  • 発表場所: 沖縄県名護市
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-03
  • 招待講演
• [学会発表] The roles and mechanisms of cellular senescence (2014)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: 日本基礎老化学会国際シンポジウム
  • 発表場所: 愛知県大府市
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化と発癌 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 日本臨床分子医学会 シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-12 – 2014-04-13
  • 招待講演
• [学会発表] Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara, E.
  • 学会等名: 17th International Symposium on Cell of the Hepatic Sinusoid.
  • 発表場所: 大阪市
  • 招待講演
• [学会発表] The roles of cellular senescence in cancer and aging. (2012)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演