巨大分泌蛋白質リーリンの「機能増強」は、精神神経疾患の革新的改善法になり得るか？

• 研究課題/領域番号: 24659036
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 服部 光治 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60272481)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: リーリン / 脳 / アルツハイマー病 / 神経発生 / プロテオリシス / プロテアーゼ / タンパク質

研究概要

リーリンは脳機能に必須の分泌タンパク質であり、その機能低下は様々な精神疾患に関与する。リーリンは特異的な分解酵素により切断・不活化されることが知られていたが、これを触媒する酵素タンパク質の実体は不明であった。申請者らは、この酵の実体が「ADAMTS」というメタロプロテアーゼファミリーの一種であることを見出した。また、リーリンの分解部位を正確に決定し、分解抵抗型リーリン変異体」の作成に成功した。これらのツールを用いた解析の結果、リーリンが神経細胞内に取り込まれたあとに分解されることが、下流シグナル遮断に必要であることを見いだした。以上の知見はリーリン機能増強による精神神経疾患治療の基礎となる。

研究成果

• [雑誌論文] Cleavage Within Reelin Repeat 3 Regulates the Duration and Range of Signaling Activity of Reelin (2014)
  • 著者名/発表者名: Koie, M., Okumura, K., Hisanaga, A., Kamei, T., Sasaki, K., Deng, M., Baba, A., Kohno, T., and Hattori, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 ページ: 12922-12930
• [雑誌論文] Cleavage within Reelin Repeat 3 Regulates the Duration and Range of the Signaling Activity of Reelin Protein (2014)
  • 著者名/発表者名: Koie et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 号: 18 ページ: 12922-12930
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.536326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exogenous Reelin Modifies the Migratory Behavior of Neurons Depending on Cortical Location. (2014)
  • 著者名/発表者名: Britto et al.
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: in press.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dab1-mediated colocalization of multi-adaptor protein CIN85 with Reelin receptors, ApoER2 and VLDLR, in neurons (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuchigami, T., Sato, Y., Tomita, Y., Takano, T., Miyauchi, S.Y., Tsuchiya, Y., Saito, T., Kubo, K., Nakajima, K., Fukuda, M., Hattori, M., and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Genes Cell 巻: 18 ページ: 410-24
• [雑誌論文] Type 1 inositol trisphosphate receptor regulates cerebellar circuits by maintaining the spine morphology of purkinje cells in adult mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugawara, T., Hisatsune, C., Le, T.D., Hashikawa, T,, Hirono, M., Hattori, M., Nagao, S., and Mikoshiba, K.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 33 ページ: 12186-96
• [雑誌論文] Exogenous Reelin Modifies the Migratory Behavior of Neurons Depending on Cortical Location (2013)
  • 著者名/発表者名: Britto, J.M., Tait, K.J., Lee, E.P., Gamble, R.S., Hattori, M., and Tan, S.S.
  • 雑誌名: Cereb. Cortex 巻: (in press)
• [雑誌論文] IP3R1 deficiency in the cerebellum/brainstem causes basal ganglia-independent dystonia by triggering tonic Purkinje cell firings in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Hisatsune, C., Miyamoto, H., Hirono, M., Yamaguchi, N., Sugawara, T., Ogawa, N., Ebisui, E., Ohshima, T., Yamada, M., Hensch, T.K., Hattori, M., and Mikoshiba, K.
  • 雑誌名: Front. Neural Circuits 巻: 7 ページ: 156-156
• [雑誌論文] Dab1-mediated colocalization of multi-adaptor protein CIN85 with Reelin-receptors, ApoER2 or VLDLR, in neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: T.Fuchigami, Y.Sato1, Y.Tomita1, T.Takano, S.Miyauchi, Y.Tsuchiya, T.Saito, K.Kubo, K.Nakajima, M.Fukuda, M.Hattori, and S.Hisanaga
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: in press 号: 5 ページ: 410-424
  • DOI: 10.1111/gtc.12045
  • 査読あり
• [雑誌論文] A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 4 (ADAMTS-4) cleaves Reelin in an isoform-dependent manner (2012)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, A., Morishita, S., Suzuki, K., Sasaki, K., Koie, M., Kohno, T., and Hattori, M.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 586 ページ: 3349-3353
• [雑誌論文] Reelin controls neuronal migration and positioning by promoting neuronal adhesion to extracellular matrix via the inside-out activation of integrinα5β1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine, K., Kawauchi, T., Kubo, K., Honda, T., Herz, J., Hattori, M., Kinashi, T., and Nakajima, K.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 76 ページ: 353-369
• [雑誌論文] LPIAT1 regulates arachidonic acid content in phosphatidylinositol and is required for cortical lamination in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee, H.C., Inoue, T., Sasaki, J., Kubo, T., Matsuda, S., Nakasaki, Y., Hattori, M., Tanaka, F., Udagawa, O., Kono, N., Itoh, T., Ogiso, H., Taguchi, R., Arita, M., Sasaki, T., and Arai, H.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 巻: 23 ページ: 4689-700
• [雑誌論文] Differential localization of sphingomyelin synthase isoforms in neurons regulates sphingomyelin cluster formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kidani Y., et al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 417 号: 3 ページ: 1014-1017
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.12.079
  • 査読あり
• [雑誌論文] A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 4 (ADAMTS-4) cleaves Reelin in an isoform-dependent manner. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, A. et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 586 号: 19 ページ: 3349-3353
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.07.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reelin controls neuronal positioning by promoting cell-matrix adhesion via inside-out activation of integrin α5β 1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsutoshi Sekine, Takeshi Kawauchi, Ken-ichiro Kubo, Takao Honda, Joachim Herz, Mitsuharu Hattori, Tatsuo Kinashi, and Kazunori Nakajima
  • 雑誌名: Neuron 巻: 76(2) 号: 2 ページ: 353-369
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2012.07.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reelin-dependent ApoER2 downregulation uncouples newborn neurons from progenitor cells (2012)
  • 著者名/発表者名: F. Javier Perez-Martinez
  • 雑誌名: Biol. Open 巻: 1 号: 12 ページ: 1258-1263
  • DOI: 10.1242/bio.20122816
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経難病の創薬ターゲットとしての巨大分泌タンパク質リーリン (2012)
  • 著者名/発表者名: 服部光治
  • 雑誌名: 日本薬理学会雑誌 巻: 139 ページ: 99-102
  • NAID: 10030456329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reelin-dependent ApoER2 downregulation uncouples newborn neurons from progenitor cells
  • 著者名/発表者名: Perez-Martinez, F. J., Luque-Rio, A,, Sakakibara, A., Hattori, M., Miyata, T., and Luque, J. M.
  • 雑誌名: Biol. Open 巻: 1 ページ: 1258-1263
• [学会発表] 精神疾患関連タンパク質CSMD3の生理機能の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水上智晴、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-03-27
• [学会発表] The mechanism and physiological significance of proteolytic cleavage of Reelin (2013)
  • 著者名/発表者名: Arisa Hisanaga, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori
  • 学会等名: Neuroscience2013 : Society for Neuroscience
  • 発表場所: サンディエゴ
  • 年月日: 2013-11-11
• [学会発表] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの切断機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 久永有紗、鯉江真利、奥村恭子、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜, パシフィコ横浜
  • 年月日: 2013-09-11
• [学会発表] リーリンの新規分解は、生後の神経発達を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜, パシフィコ横浜
  • 年月日: 2013-09-11
• [学会発表] 新規モノクローナル抗体を用いたReelin-Dab1経路の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾上文、竹内真理、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第59回日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 名古屋, 名城大学
  • 年月日: 2013-07-06
• [学会発表] リーリンの特異的切断による機能制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥村恭子、久永有紗、鯉江真利、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第59回日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 名古屋, 名城大学
  • 年月日: 2013-07-06
• [学会発表] てんかん発作後に生じるリーリン切断の分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森下駿介、久永有紗、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第59回日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 名古屋, 名城大学
  • 年月日: 2013-07-06
• [学会発表] リーリンの特異的分解の機構と生理的意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥村恭子、久永有紗、鯉江真利、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都, 京都国際会館
  • 年月日: 2013-06-21
• [学会発表] 服部光治、田頭大志、深見瑛、梅田健太郎、鈴木友美子、高嶋悠、杉江真梨子、松田幸江、石井萌、馬場敦、河野孝夫 (2013)
  • 著者名/発表者名: 難読症関連遺伝子KIAA0319による神経細胞形態制御の分子機構
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都, 京都国際会館
  • 年月日: 2013-06-21
• [学会発表] 脳形成における、リーリン-Dab1経路の強弱により調節される現象の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鄧夢姸、中村晃太、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第85回日本生化学会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] 大脳皮質上層神経細胞の樹状突起配向におけるリーリンの新規機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第85回日本生化学会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの切断機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久永有紗、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡
  • 年月日: 2012-12-13
• [学会発表] リーリンCTR欠損マウスを利用した、小脳形成におけるリーリンの機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村晃太、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] 脳におけるリーリンのC-t site切断機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林大地、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] 神経突起形成における難読症関連遺伝子産物KIAA0319の細胞内領域の機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山本恭平、田頭大志、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] 難読症関連遺伝子KIAA0319の生後マウス脳における局在 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木友美子、山本恭平、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] リーリンの特異的分解部位の同定と、この分解による機能制御機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鯉江真利、久永有紗、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] 難読症関連遺伝子KIAA0319による神経細胞形態変化の分子機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 梅田健太郎、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] リーリンの特異的切断を担うプロテアーゼに関する解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久永有紗、鯉江真利、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] リーリンの新規機能調節機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 河野孝夫、中村晃太、服部光治
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの切断機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久永有紗、鯉江真利、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: ファーマバイオフォーラム2012
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] リーリンC末端領域依存的シグナルの小脳形成における機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村晃太、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: ファーマバイオフォーラム2012
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] リーリンの特異的分解の機構と生理的意義
  • 著者名/発表者名: 奥村恭子、久永有紗、鯉江真利、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都国際会館
• [学会発表] 難読症関連遺伝子KIAA0319による神経細胞形態制御の分子機構
  • 著者名/発表者名: 服部光治、田頭大志、深見瑛、梅田健太郎、鈴木友美子、高嶋悠、杉江真梨子、松田幸江、石井萌、馬場敦、河野孝夫
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都国際会館
• [学会発表] 新規モノクローナル抗体を用いたReelin-Dab1経路の解析
  • 著者名/発表者名: 尾上文、竹内真理、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第59回日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 名城大学
• [学会発表] リーリンの特異的切断による機能制御機構
  • 著者名/発表者名: 奥村恭子、久永有紗、鯉江真利、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第59回日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 名城大学
• [学会発表] てんかん発作後に生じるリーリン切断の分子機構
  • 著者名/発表者名: 森下駿介、久永有紗、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第59回日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 名城大学
• [学会発表] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの切断機構の解明
  • 著者名/発表者名: 久永有紗、鯉江真利、奥村恭子、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] リーリンの新規分解は、生後の神経発達を制御する
  • 著者名/発表者名: 河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] The mechanism and physiological significance of proteolytic cleavage of Reelin
  • 著者名/発表者名: Arisa Hisanaga, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori
  • 学会等名: Neuroscience2013:Society for Neuroscience
  • 発表場所: サンディエゴ
• [学会発表] 精神疾患関連タンパク質CSMD3の生理機能の解明
  • 著者名/発表者名: 水上智晴、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 日本薬学会第１３４年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの切断機構の解明
  • 著者名/発表者名: 久永有紗他
  • 学会等名: ファーマバイオフォーラム2012
  • 発表場所: 九州大学
• [学会発表] リーリンC末端領域依存的シグナルの小脳形成における機能
  • 著者名/発表者名: 中村晃太他
  • 学会等名: ファーマバイオフォーラム2012
  • 発表場所: 九州大学
• [学会発表] リーリンCTR欠損マウスを利用した、小脳形成におけるリーリンの機能解析
  • 著者名/発表者名: 中村晃太他
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] 脳におけるリーリンのC-t site切断機構の解明
  • 著者名/発表者名: 小林大地他
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] 神経突起形成における難読症関連遺伝子産物KIAA0319の細胞内領域の機能
  • 著者名/発表者名: 山本恭平他
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] リーリンの特異的分解部位の同定と、この分解による機能制御機構の解析
  • 著者名/発表者名: 鯉江真利他
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] 難読症関連遺伝子KIAA0319の生後マウス脳における局在
  • 著者名/発表者名: 鈴木友美子他
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] 難読症関連遺伝子KIAA0319による神経細胞形態変化の分子機構
  • 著者名/発表者名: 梅田健太郎他
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] リーリンの特異的切断を担うプロテアーゼに関する解析
  • 著者名/発表者名: 久永有紗他
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] リーリンの新規機能調節機構の解明
  • 著者名/発表者名: 河野孝夫他
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの切断機構の解明
  • 著者名/発表者名: 久永有紗他
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡
• [学会発表] 脳形成における、リーリン-Dab1経路の強弱により調節される現象の解明
  • 著者名/発表者名: 鄧夢えん他
  • 学会等名: 第85回日本生化学会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡
• [学会発表] 大脳皮質上層神経細胞の樹状突起配向におけるリーリンの新規機能
  • 著者名/発表者名: 河野孝夫他
  • 学会等名: 第85回日本生化学会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡
• [学会発表] プルキンエ細胞の成熟におけるリーリンーDab1シグナルの機能解明
  • 著者名/発表者名: 松丸沙織他
  • 学会等名: 第133回日本薬学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [備考]
  • URL: http://www.phar.nagoya-cu.ac.jp/hp/bsk/indexj1.html
• [産業財産権] ADAMTS-3を用いたリーリン分解 (2012)
  • 発明者名: 久永有紗他
  • 権利者名: 久永有紗他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-180354
  • 出願年月日: 2012-08-18
• [産業財産権] ADAMTS-3を用いたリーリン分解
  • 発明者名: 服部光治、河野孝夫、久永有紗、鯉江真利、鈴木健太
  • 権利者名: 公立大学法人名古屋市立大学
  • 産業財産権番号: 2012-180354
• [産業財産権] ADAMTS-3を用いたリーリン分解
  • 発明者名: 服部光治、河野孝夫、久永有紗、鯉江真利、鈴木健太
  • 権利者名: 公立大学法人名古屋市立大学
  • 外国