２型糖尿病膵島アミロイドの病因解析とそれを標的とした新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 24659158
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 八木橋 操六 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40111231)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 糖尿病 / β細胞 / アミロイド / マクロファージ / 炎症 / 膵ランゲルハンス島 / 病理 / 形態計測 / 2型糖尿病 / ランゲルハンス島 / アポトーシス / サイトカイン

研究概要

2型糖尿病の膵島アミロイド沈着について検討した。アミロイド沈着は欧米人では90％以上の患者にみられるが、日本人では28％と低く、膵島内占有面積も17.5％と軽度であった。アミロイド沈着はBMI高値群で頻度が高く、インスリン抵抗性と関連し、今後わが国でも頻度が高くなる可能性がある。アミロイド沈着群では、非沈着群に比し、より高度の膵β細胞容積の減少がみられ、アミロイドがβ細胞の脱落を促進していることが示された。さらに、アミロイド沈着は活性化マクロファージの浸潤を伴い、催炎症反応によってβ細胞の脱落を促進している可能性が示された。この機構を制御することは新しい糖尿病治療の標的となるものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of oxidative stress-induced DNA damage, endoplasmic reticulum stress, and autophagy deficits in the decline ofβ-cell mass in Japanese type 2 diabetic patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Takahashi K, Inaba W, Tsuboi K, Osonoi S, Yoshida T, Yagihashi S
  • 雑誌名: Diabetes Care 2014 Apr 4 巻: [Epub ahead of print](PMID:24705612)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-associated changes of islet endocrine cells and the effects of body mass index in Japanese (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Takahashi K, Inaba W, Osonoi S, Kamata K, Tsuboi K, Yagihashi S
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 5 号: 1 ページ: 38-47
  • DOI: 10.1111/jdi.12118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of pancreatic islets in two selectively bred mouse lines with different susceptibilities to high-fat diet-induced glucose intolerance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagao M, Asai A, Inaba W, Kawahara M, Shuto Y, Kobayashi S, Sanoyama D, Sugihara H, Yagihashi S, Oikawa S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 1 ページ: e84725-e84725
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0084725
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of oxidative stress-induced DNA damage, endoplasmic reticulum stress, and autophagy deficits in the decline of β-cell mass in Japanese type 2 diabetic patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Takahashi K, Inaba W, Tsuboi K, Osonoi S, Yoshida T, Yagihashi S.
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of pancreatic islets in two selectively bred mouse lines with different susceptibilities to high-fat diet-induced glucose intolerance (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagao M, Asai A, Inaba W, Kawahara M, Shuto Y, Kobayashi S, Sanoyama D, Sugihara H, Yagihashi S, Oikawa S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exendin-4 improves β-cell function in autophagy-deficient β-cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Uchida T, Hara A, Mizukami H, Komiya K, Koike M, Shigihara N, Toyofuku
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 154 号: 12 ページ: 4512-24
  • DOI: 10.1210/en.2013-1578
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of dipeptidyl-peptidase-IV inhibitor, vildagliptin, on the exocrine pancreas in spontaneously diabetic Goto-Kakizaki rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Inaba W, Takahashi K, Kamata K, Tsuboi K, Yagihashi S
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 42 号: 5 ページ: 786-794
  • DOI: 10.1097/mpa.0b013e318287c9b5
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of low-dose insulin on peripheral nerve insulin receptor signaling in streptozotocin-induced diabetic rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Baba M, Suzuki S, Yagihashi S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 8 ページ: e74247-e74247
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0074247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exendin-4 improves β-cell function in autophagy-deficient β-ceｌl (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Uchida T, Hara A, Mizukami H, Komiya K, Koike M, Shigihara N, Toyofuku Y, Ogihara T, Uchiyama Y, Yagihashi S, Fujitani Y, Watada H
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 154 ページ: 4512-4524
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of low-dose insulin on peripheral nerve insulin receptor signaling in streptozotocin-induced diabetic rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Baba M, Suzuki S, Yagihashi S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of long-term treatment with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin on islet endocrine cells in non-obese type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Inaba W, Mizukami H, Kamata K, Takahashi K, Tsuboi K, Yagihashi S
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 691 号: 1-3 ページ: 297-306
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.07.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical staging of type 2 diabetes: The time has come (2012)
  • 著者名/発表者名: Yagihashi S.
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 3 号: 1 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1111/j.2040-1124.2011.00192.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Augmented reduction of islet beta-cell mas in Goto-Kakizaki rats fed high fat diet and its suppression by pitavastatin treatment (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Inaba W, Takahashi K, Inoue K, Sawanobori K, Yagihashi S
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 3 号: 3 ページ: 235-244
  • DOI: 10.1111/j.2040-1124.2011.00173.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amelioration of acute kidney injury in lipopolysaccharide-induced systemic inflammatory response syndrome by an aldose reductase inhibitor, fidarestat (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Mizukami H, Kamata K, Inaba W, Kato N, Hibi C, Yagihashi S
  • 雑誌名: PloS One 巻: 7 号: 1 ページ: e30134-e30134
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0030134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imaging of insulin factory: Is it just imagination or approaching reality? (2012)
  • 著者名/発表者名: Yagihashi S.
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 3 号: 5 ページ: 429-31
  • DOI: 10.1111/j.2040-1124.2012.00236.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical staging od type 2 diabetes: The time has come. (2012)
  • 著者名/発表者名: Soroku Yagihashi
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 3(1)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imaging of insulin factory: Is it just imagination or approaching reality? (2012)
  • 著者名/発表者名: Soroku Yagihashi
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 3(5) ページ: 429-431
  • 査読あり
• [学会発表] Islet amyloid with macrophage migration correlates with augmented beta-cell deficits in type 2 diabetic patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamata K, Mizukami H, Inaba W, Takahashi K, Yagihashi S
  • 学会等名: American Diabetes Association Annual Meeting
  • 発表場所: San Franscisco, USA
• [学会発表] 日本人2型糖尿病の膵島アミロイド沈着と炎症反応 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田耕輔、水上浩哉、稲葉渉、高橋一徳、八木橋操六
  • 学会等名: 日本糖尿病学会総会
  • 発表場所: 大阪市
• [学会発表] インクレチン関連薬使用糖尿病者の膵病理 (2014)
  • 著者名/発表者名: 八木橋操六、水上浩哉、稲葉渉、坪井堅太郎
  • 学会等名: 日本糖尿病学会総会
  • 発表場所: 大阪市
• [学会発表] 糖尿病性神経障害の成因と病態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 八木橋操六
  • 学会等名: 日本糖尿病学会総会
  • 発表場所: 大阪市
  • 招待講演
• [学会発表] 膵炎・膵臓がんの非臨床及び臨床評価（シンポジウム） (2014)
  • 著者名/発表者名: 八木橋操六
  • 学会等名: 日本毒性学会学術集会
  • 発表場所: 神戸市
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病性神経障害の成因の新たな展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水上浩哉、八木橋操六
  • 学会等名: 日本糖尿病学会総会
  • 発表場所: 大阪市
  • 招待講演
• [学会発表] Amelioration of neuropathic changes with correction of nerve insulin resistance in diabetic Goto-Kakizaki rats treated with DPP-IV inhibitor vildagliptin (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi K, Mizukami H, Inaba W, Kamata K, Ogasawara S, Yagihashi S
  • 学会等名: 49th Annual meeting of European Association of Study of Diabetes
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] Slow and minimal decline of beta cell mass associated with aging in non-diabetic Japanese and lack of compensatory islet hyperplasia in obesity (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Takahashi K, Inaba W, Kamata K, Uehara O, Tsuboi K, Yagihashi S
  • 学会等名: 49th Annual meeting of European Association of Study of Diabetes
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] ヒト2型糖尿病膵β細胞容積減少と酸化ストレス、ERストレス、オートファジーとの関連について (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田太郎、水上浩哉、稲葉渉、鎌田耕輔、坪井堅太郎、八木橋操六
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 網羅的メタボローム解析による新規糖尿病性神経障害発症機序の探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 水上浩哉、坪井堅太郎、三五一憲、鎌田耕輔、稲葉渉、八木橋操六
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 糖尿病病理学の進歩 (2013)
  • 著者名/発表者名: 八木橋操六
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Involvement of DNA damage, ER-stress and autophagy deficits in the β cell loss in Japanese type 2 diabetic patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwashita M, Mizukami H, naba W, Osonoi S, Kamata K, Tsuboi K, Yagihashi S
  • 学会等名: 56th Annual Meeting of Japan Diabetes Society
  • 発表場所: Kumamoto
• [学会発表] Progress and perspective of diabetic neuropathy care. New approach to the pathogenesis of diabetic polyneuropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Yagihashi S
  • 学会等名: 56th Annual Meeting of Japan Diabetic Society
  • 発表場所: Kumamoto
• [学会発表] Involvement of DNA damage, ER-stress and autophagy deficits in the b cell loss in Japanese type 2 diabetic patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Osonoi S, Mizukami H, Inaba W, Kamata K, Tsuboi K, Yagihashi S
  • 学会等名: 73rd Annual Meeting of American Diabetes Association
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Metabolomic analysis of glycolytic pathway responsible for diabetic neuropathy beyond polyol pathway hyperactivity (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Tsuboi K, Sango K, Chung SK, Yagihashi S
  • 学会等名: 73rd Annual Meeting of American Diabetes Association
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] 加齢、肥満によるヒト膵島容量変化の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 水上浩哉、高橋一徳、稲葉渉、鎌田耕輔、小笠原早織、八木橋操六
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 於京王プラザホテル
• [学会発表] 網羅的メタボローム解析による糖尿病性神経障害の新しい発症機序の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 水上浩哉、坪井堅太郎、 三五一憲、鎌田耕輔、稲葉渉、八木橋操六
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Slow and progressive age-related decline of beta cell mass and proliferation activity of beta cells in non-diabetic Japanese subjects (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H,Takahashi K, Inaba W, Kamata K, Tsuboi K, Yagihashi S
  • 学会等名: 72nd Scientific Meeting if American Diabetes Assocation
  • 発表場所: Philadelphia, USA
• [学会発表] Amelioration of neuropathic changes with correction of nerve insulin resistance in diabetic Goto-Kakizaki rats treated with DPP-IV inhibitor, vildagliptin (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi K, Mizukami H, Inaba W, KamataK, Ogasawara S, Yagihashi S
  • 学会等名: 28th Annual Meeting of Neurodiab sutyd group
  • 発表場所: Dresden, Germany
• [学会発表] Progressive age-related decline of beta cell mass and proliferation activity of beta cells in non-diabetic Japanese subjects (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Takahashi K, Inaba W, Kamata K, Tsuboi K, Yagihashi S
  • 学会等名: 72nd Scientific sessions of American Diabetes Association
  • 発表場所: Philadelphia,USA
• [学会発表] Preservation of islet beta cell mass with improvement of cell proliferation signals in GK rats treated with DPP-IV inhibitor. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamata K, Mizukami H, Inaba W, Takahashi K, Yagihashi S
  • 学会等名: 72nd Scientific sessions of American Diabetes Association
  • 発表場所: Philadelphia,USA
• [学会発表] Is the skin biopsy useful to determine the severity of polyneuropathy in Japanese type 2 diabetic subjects? (2012)
  • 著者名/発表者名: Yagihashi S, Murakami H, Sugimoto K, Uehara O, Tamasawa N, Murakami C, Baba M
  • 学会等名: 22nd Annual Meeting of European Study Group of Diabetic Neuropathy
  • 発表場所: Dresden,Germany
• [学会発表] Hexosamine pathway in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Effects of glucosamine on the cultured Schwann cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizukami H, Tsuboi K, Kamata K, Takahashi K, Yagihashi S,
  • 学会等名: 22nd Annual Meeting of European Study Group of Diabetic Neuropathy
  • 発表場所: Dresden,Germany
• [学会発表] 糖尿病性神経障害研究の進歩 (2012)
  • 著者名/発表者名: 八木橋操六
  • 学会等名: 第27回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 福岡市
  • 招待講演
• [学会発表] Pathogenesis of diabetic neuropathy. Sugar or beyond sugar? (2012)
  • 著者名/発表者名: Yagihashi S
  • 学会等名: 9th International Diabetes Federation Asian and West Pacific Region Congress
  • 発表場所: 京都市
  • 招待講演
• [図書] 糖尿病神経障害．感覚運動神経障害．糖尿病最新の治療2013-2015（岩本安彦、羽田勝計、門脇孝編） (2013)
  • 著者名/発表者名: 八木橋操六（分担執筆）
  • 出版者: 南江堂、東京
• [図書] 神経障害の疫学．ヴィジュアル糖尿病臨床のすべて．糖尿病予防と治療のエビデンス、荒木栄一、植木浩二郎編 (2012)
  • 著者名/発表者名: 八木橋操六（分担執筆）
  • 出版者: 中山書店、東京、
• [図書] 糖尿病性神経障害の発症機序．糖尿病学イラストレイテッド．春日雅人編 (2012)
  • 著者名/発表者名: 八木橋操六
  • 出版者: 洋土社、東京
• [図書] 糖尿病神経障害（多発神経障害と単神経障害）の病態について教えてください．循環器医から寄せられる「糖尿病と血管合併症」に関する100の質問、小室一成、山岸昌一編、 (2012)
  • 著者名/発表者名: 八木橋操六
  • 出版者: メディカルレビュー社、東京
• [図書] 糖尿病性神経障害． 病気と薬．パーフェクトBook、薬局増刊号（横田千津子、池田宇一、大越教夫編）、 (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉本一博、八木橋操六
  • 出版者: 南山堂、東京