心房細動の分子機構－カテプシンＫの役割及び遺伝子治療への応用

• 研究課題/領域番号: 24659385
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 成 憲武 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (30378228)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: カテプシンK / 心房細動 / 心房リモデリング / マトリックス蛋白 / バイオマーカー

研究概要

近年、不全期心筋にけるカテプシンKの高発現やその抑制による心室リモデリングの改善が報告されている。しかし、心房筋レベルでの検討はない。我々は、心房細動（AF）心房筋におけるカテプシンKの発現ならびに活性の増加を明らかにした。アンギオテンシン受容体拮抗薬は、心房細動持続時間、NADPHオキシダーゼの活性化による酸化ストレス産生やカテプシンKの発現/活性化を抑制し、心房筋リモデリングやその線維化を改善することが明らかになった。さらに、カテプシンKは有意に群より非AF群で高値だった。以上より、カテプシンKが新たなAF心房リモデリングのバイオマーカーや治療ターゲットになりうることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Cathepsin K-Mediated Notch1 Activation Contributes to Neovascularisation in Response to Hypoxia (2014)
  • 著者名/発表者名: Jiang H, Cheng XW, Shi GP, Hu L, Inoue A, Yamamura Y, Wu H, Takeshita K, Li X, Huang Z, Song H, Asai M, Hao CN, Unno K, Koike T, Oshida Y, Okumura K, Murohara T, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Lysophosphatidylcholine on Survival and Function of UEA-1^+acLDL^+ Endothelial Progenitor Cells in Patients with Coronary Artery Disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Hong SH, Jang HH, Lee SR, Lee KH, Woo JS, Kim JB, Kim WS, Min BI, Cho KH, Kim KS, Cheng XW, Kim W.
  • 雑誌名: Heart & Vessels 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-Hydroxy-β- methylbutyrate facilitates PI3K/Aktdependent mammalian target of rapamycin and FoxO1/3a phosphorylations and alleviates tumor necrosis factor α/ interferon γ-induced MuRF-1 expression in C2C12 cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Cheng XW, Inoue A, Hu L, Koike T, Kuzuya M
  • 雑誌名: Nutr Res 巻: 34(4) 号: 4 ページ: 368-74
  • DOI: 10.1016/j.nutres.2014.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cathepsin K activity controls injury-related vascular repair in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hu L, Cheng XW, Song H, Inoue A, Jiang H, Li X, Shi GP, Kozawa E, Okumura K, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Hypertension. 巻: 63(3) 号: 3 ページ: 607-615
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.113.02141
  • 査読あり
• [雑誌論文] Digesting the Atherosclerosis-like Lesion-Based Remodeled Vasculature: The Role of Cysteinyl Cathepsins in Venous Disorder. (2014)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Sasaki T, Kuzuya M
  • 雑誌名: Thrombosis and Haemostasis 巻: in press 号: 07 ページ: 216-218
  • DOI: 10.1160/th13-10-0889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β-Hydroxy-β-methylbutyrate facilitates PI3K/Akt-dependent mTOR and FoxO1/3a phosphorylations and alleviates TNF-α/IFN-γ-induced MuRF-1 expression in C2C12 cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Cheng XW, Inoue A, Hu L, Koike T, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Nutr Res. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of cysteinyl cathepsins in venous disorders. (2014)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Sasaki T, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Thrombosis and Heamostasis. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin K-Mediated Notch1 Activation Contributes to Neovascularisation in Response to Hypoxia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jiang H, Cheng XW, Shi GP, Hu L, Inoue A, Yamamura Y, Wu H, Takeshita K, Li X, Huang Z, Song H, Asai M, Hao CN, Unno K, Koike T, Oshida Y, Okumura K, Murohara T, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Nature Communications. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating cathepsin K as a potential novel biomarker of coronary artery disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Kikuchi R, Ishii H, Yoshikawa D, Hu L, Takahashi R, Shibata R, Ikeda N, Kuzuya M, Okumura K, Murohara T.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 228(1) 号: 1 ページ: 211-216
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Injury in STEMI Patients Undergoing PCI: Something New and Promising, or Not? (2013)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Murohara T, Kuzuya M.
  • 雑誌名: IJC Metabolic & Endocrine 巻: １ ページ: 1-3
  • DOI: 10.1016/j.ijcme.2013.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship of myocardial fibrosis to left ventricular and mitochondrial function in nonischemic dilated cardiomyopathy--a comparison of focal and interstitial fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Hirashiki A, Cheng XW, Okumura T, Shimazu S, Okamoto R, Shinoda N, Isobe S, Takeshita K, Naganawa S, Kondo T, Murohara T
  • 雑誌名: J Card Fail 巻: 8 号: 8 ページ: 557-64
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2013.05.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Apelin and its Receptor Expression in Adipose Tissues of Obesity Rats with Hypertension and Cultured 3T3-L1 Adipocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Wu HX, Cheng XW, Hao C, Zhang Z, Yao H, Murohara T, Dai Q.
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: (acceptance)
  • NAID: 130003391623
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating cf-DNA : A Promising, Noninvasive Tool for Assessment of Early Cardio-Metabolic Risk (editorials) (2013)
  • 著者名/発表者名: Song H, Nan YS, Cheng XW.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 233 号: 1 ページ: 307-309
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.11.081
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between cardiopulmonary mparison with peak VO₂and VE/VCO₂slope (2013)
  • 著者名/発表者名: Okumura T, Hirashiki T, Yamada S, Funahashi H, Oshima S, Kono Y, Cheng XW, Takeshita K, Muroahra T.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 162(3) 号: 3 ページ: 234-239
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2011.05.065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of Serum Cardiac Troponins T and I to Predict Cardiac Molecular Changes and Cardiac Damage in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Okamoto R, Hirashiki A, Cheng XW, Shinoda N, Okumura T, Takeshita K, Bando Y, Murohara T.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 54 号: 4 ページ: 202-206
  • DOI: 10.1536/ihj.54.202
  • NAID: 130003364470
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased 99m Tc-sestamibi Washout Reflects Impaired Myocardial Contractile and Relaxation Reserve during Dobutamine Stress Due to Mitochondrial Dysfunction in Dilated Cardiomyopathy Patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi D, Ohshima S, Isobe S, Cheng XW, Unno K, Funahashi H, Shinoda N, Okumura T, Hirashiki A, Kato K, Murohara T.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 巻: 1 号: 19 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2013.01.074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Aged Garlic Extract on Left Ventricular Diastolic Function and Fibrosis in a Rat Hypertension Model (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Noda A, Miyata S, Minoshima M, Sugiura M Kojima J, Otake M, Furukawa M, Cheng XW, Nagota K, Murohara T.
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 62 号: 4 ページ: 305-310
  • DOI: 10.1538/expanim.62.305
  • NAID: 130003382711
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり
• [雑誌論文] The power combination of blood-pressure parameers to predict the incidence of plaque formation in carotid arteries in elderly (2013)
  • 著者名/発表者名: Hao CH, Shi YQ, Huang JJ, Li HY, Huang ZH, Cheng XW, Lu W, Duan JL.
  • 雑誌名: International Journal of Clinical and Experimental Medicine 巻: 6(6) ページ: 461-469
  • URL: http://www.ijcem.com/ISSN:1940-5901/IJCEM1305006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms with clinical implications for atrial fibrillation-associated remodeling: cathepsin K expression, regulation, and therapeutic target and biomarker. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Cheng XW, Inden Y, Shimano M, Yoshida N, Inoue A, Yamamoto T, Takeshita K, Kyo S, Taguchi N, Shi GP, Kuzuya M, Okumura K, Murohara T.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 2 号: 6
  • DOI: 10.1161/jaha.113.000503
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix Metalloproteinase-2 deficiency Impairs Aortic Atherosclerotic Calcification in atherosclerotic in ApoE- deficient old mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Nakamura K, Sasada K, Okata S, Cheng XW, Suzuki S, Murohara T, Sato K, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 227 ページ: 43-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-2 deficiency impairs aortic atherosclerotic calcification in ApoE-deficient mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Nakamura K, Sasada K, Okada S, Cheng XW, Suzuki T, Murohara T, Sato K, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 227(1) 号: 1 ページ: 43-50
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.12.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impacts of Combination of Angiotensin II Receptor Blocker and Low-dose Hydrochlothiazide on Patietns with Morning Hypertension. (2012)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 雑誌名: Hypertension Research (Commentary) 巻: 35(7) ページ: 702-703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood Pressure Variability and Vascular Dysfunction in Essential Hypertension (Review). (2012)
  • 著者名/発表者名: Okumura K.
  • 雑誌名: Journal of Korean Society of Hypertension 巻: 18(3) ページ: 75-87
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase-4 modulates left ventricular dysfunction in chronic heart failure via angiogenesis-dependent and -independent actions (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigeta T, Aoyama M, Bando YK, Monji A, Mitsui T, Takatsu M, et al.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 126 号: 15 ページ: 1838-1851
  • DOI: 10.1161/circulationaha.112.096479
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive value of heart rate recovery after exercise testing in addition to brain natriuretic Peptide levels in ambulatory patients with nonischemic dilated cardiomyopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinoda N, Hirashiki A, Okumura T, Okamoto R, Wu Cheng X, Kono Y, Takeshita K, Yamada S, Murohara T
  • 雑誌名: Ann Noninvasive Electrocardiol 巻: 17(4) 号: 4 ページ: 378-86
  • DOI: 10.1111/j.1542-474x.2012.00542.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small Low-Density Lipoprotein Cholesterol Concentration is a Determinant of Endothelial Dysfunction by Peripheral Artery Tonometry in Men. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okumura K.
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 19 ページ: 897-903
  • 査読あり
• [学会発表] The Progress in Angiogenesis Research : Focusing on Notch1 Activation and Cathepsin K (2013)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: Myocardial Ischemia Symposium in Korea 2013 (MIS-Korea)
  • 発表場所: ソウル(韓国)
  • 年月日: 2013-09-28
• [学会発表] Cathepsin K-A Classical Bone Biomarker in Cardiovascular Disease : The heart is not alone anymore (2013)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: The 3rd East Asia International Cardiovascular Symposium
  • 発表場所: 哈爾濱(中国)
  • 年月日: 2013-08-09
• [学会発表] Mechanisms Underlying the Impairment of Ischemia- Induced Neovascularization in Cathepsin K- Deficient Mice : Impact on Noich1 activation (2013)
  • 著者名/発表者名: 姜海英,成憲武,胡麗娜,井上愛子,史国平,奥村健二,葛谷雅文
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2013-03-15
• [学会発表] Statin Prevented Apoptosis of Vascular Smooth Muscle Cells and Atherosclerotic Plaque Disruption in ApoE-/- mouse model. (2013)
  • 著者名/発表者名: 成憲武.
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [学会発表] Mechanisms Underlying the Impairment of Ischemia-Induced Neovascularization in Cathepsin K-Deficient Mice: Impact on Noich1 activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Haiying Jiang.
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [学会発表] Cathepsin K as A New Therapeutic Target and Biomarker for Cardiovascular Disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: 3rd Kyung Hee University Atherosclerosis Symposium: Cardiac Biomarker from bench to beside
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] The Progress in Angiogenesis Research: Focusing on Notch1 Activation and Cathepsin K. (2013)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: Myocardial Ischemia Symposium in Korea 2013 (MIS-Korea).
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanisms Underlying the Impairment of Ischemia-Induced Neovascularization in Cathepsin K-Deficient Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Jiang HY, Cheng XW, Shi GP, Hu L, Inoue A, Song H, Huang Z, Okumura K, Kuzuya M.
  • 学会等名: American Heart Association.Scientific Sections 2012
  • 発表場所: ロサンゼルス(アメリカ)
  • 年月日: 2012-11-05
• [学会発表] Anti-Vascular Aging : Impact on Exercise and EPCs (2012)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on the Frontiers in Cardiovascular Diseases (3rd ISFC)
  • 発表場所: 廈門市(中国)
  • 年月日: 2012-09-22
• [学会発表] Cysteine Protease Cathepsin K : A New Biomarker in Patients with Atrial Fibrillation (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤田雅也,成憲武,因田恭也,吉田直樹,嶋野祐之,奥村健二,室原豊明
  • 学会等名: 第60回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: ホテル日航金沢ほか(金沢市)
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] Exploration of Mechanisms of Atherosclerotic Plaque Rupture From A New and Simple Mouse Model of Plaque Rupture (2012)
  • 著者名/発表者名: 成憲武,胡麗娜,井上愛子,佐々木健,木村薫,室原豊明,葛谷雅文
  • 学会等名: 第44回日本動脈硬化学会総会・学術集会(シンポジウム)
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク(福岡市)
  • 年月日: 2012-07-19
• [学会発表] Stains Enhance the Beneficial Effects of Olmesartan on Renal Injury in Salt-induced Hypertension in Dalh Rat Model. (2012)
  • 著者名/発表者名: 成憲武.
  • 学会等名: 第44回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: ヒルトン 福岡シーホーク(福岡県)
• [学会発表] Mechanism Underlying the Impairment of Ischemia-Induced Neovascularization in Cathepsin K-Deficient Mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: 姜海英.
  • 学会等名: 第44回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: ヒルトン 福岡シーホーク(福岡県)
• [学会発表] Exploration of Mechanisms of Atherosclerotic Plaque Rupture: From A New and Simple Mouse Model of Plaque Rupture. (2012)
  • 著者名/発表者名: 成憲武.
  • 学会等名: 第44回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: ヒルトン 福岡シーホーク(福岡県)
• [学会発表] Cysteine Protease Cathepsin K: A New Biomarker in Patients with Atrial Fibrillation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita M,.
  • 学会等名: 第60回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂、ANAクラウンプラザ金沢、ホテル日航金沢、金沢市アートホール(石川県)
• [学会発表] Mechanisms Underlying the Impairment of Ischemia-Induced Neovascularization in Cathepsin K-Deficient Mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jiang HY.
  • 学会等名: American Heart association. Scientific Sections 2012.
  • 発表場所: Los Angeles, Califonia, USA.
• [学会発表] Cathepsin K Deficiency Suppresses Characteristics of blood pressure profiles and vascular dysfunction. (2012)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: The Korea Society of Hypertension (KSH 2012).
  • 発表場所: Seuol, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Cathepsins and atherosclerosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: The Korea Society of Hypertension (KSH 2012).
  • 発表場所: Seuol, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Exercise Rescues Vascular Action in Response to Hypoxia in Aged Animal and Humans. (2012)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: 3 rd Gwangju-Boston Cardiology Joint Symposium (GBCS).
  • 発表場所: Gwangju, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Progression in Cardiovascular Disease Research: Focusing on Cathepsins and Biomarkers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: Kyung Hee University Atherosclerosis Symposium.
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Anti-Vascular Aging: Impact on Exercise and EPCs. (2012)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on the Frontiers in Cardiovascular Diseases (3rd ISFC).
  • 発表場所: Xiamen, China
  • 招待講演
• [学会発表] The Progress of Cardiovascular Disease Research: Focusing on Anti-Vascular Aging and Cathepsins. (2012)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: Animal Pathological Research Meeting in the Laboratory Animal Center of Xi’an Jaiotong University School of Medicine.
  • 発表場所: Xiamen, China
  • 招待講演
• [学会発表] The Progress in Angiogenesis Research: Focusing on Notch1 Activation and Cathepsin K.
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: Myocardial Ischemia Symposium in Korea 2013 (MIS-Korea).
  • 発表場所: ソウル(韓国)
  • 招待講演
• [学会発表] Cathepsin K-A Classical Bone Biomarker in Cardiovascular Disease: The heart is not alone anymore.
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: The 3rd East Asia Cardiovascular International Cardiovascular Symposium.
  • 発表場所: 哈爾濱(中国)
  • 招待講演
• [学会発表] Cysteine Protease Cathepsins and Atherosclerosis-Based Cardiovascular disease.
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: The 5th Xian Experimental Medicine Symposium
  • 発表場所: 西安(中国)
  • 招待講演
• [学会発表] Exercise and Cardiovascular Medicine: from Bench to Biside: Exercise on Vascular Aging and Atherosclerosis
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: The 5th Kyung Hee Atherosclerosis Symposium
  • 発表場所: ソウル(韓国)
  • 招待講演
• [図書] 血管新生研究の最先端-血管新生研究の最先端.血管新生におけるインテグリンの役割(佐藤靖史,高倉伸幸編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 成憲武,室原豊明
  • 総ページ数: 332
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 血管新生研究の最先端－血管新生研究の最先端. 血管新生におけるインテグリンの役割. 佐藤靖史、高倉伸幸編. (2013)
  • 著者名/発表者名: 成 憲武, 室原豊明.
  • 総ページ数: 332
  • 出版者: 医薬ジャーナル社