ホメオボックス蛋白質ＣＤＸ２による大腸癌細胞の増殖と生存の抑制機序の解析

• 研究課題/領域番号: 24680091
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 一部基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 青木 耕史 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (40402862)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 26,780千円 (直接経費: 20,600千円、間接経費: 6,180千円); 2015年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2014年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2013年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2012年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
• キーワード: CDX2 / 大腸癌 / オートファジー / ATG7 / ROS / 細胞生存 / 活性酸素 / 増殖 / 細胞増殖 / 細胞死 / 細胞周期

研究成果の概要

本研究課題では、腸管上皮細胞に特異的に発現しているホメオボックス転写因子CDX2が、DNA結合領域であるホメオドメインを介して、オートファジーの必須酵素であるATG7と直接に結合して、オートファジーを活性化することや、オートファジー活性化を介して大腸癌細胞の増殖と生存を抑制することが分かった。その機序として、CDX2によるオートファジーの活性化により、活性酸素（ROS）を産生することにより細胞障害を発生することが分かった。とくに、大腸癌細胞が浮遊したときに、これらの機構が強く働くことから、CDX2が大腸癌細胞の腫瘍の成長過程だけではなく、転移などの悪性化過程を抑制することが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial function provides instructive signals for activation-induced B cell fates (2015)
  • 著者名/発表者名: Kyoung-Jin Jang, Hiroto Mano, Koji Aoki, Tatsunari Hayashi, Yukiko Nambu, Eri Hara, Katsu Takahashi, Katsuhiko Itoh, Shigeru Taketani, Kazuhiko Igarashi, Akira Shimizu and Manabu Sugai
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 6750-6750
  • DOI: 10.1038/ncomms7750
  • NAID: 120005595832
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reducing DNA methylation suppresses colon carcinogenesis by inducing tumor cell differentiation. Carcinogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hatano Y, Semi K, Hashimoto K, Lee MS, Hirata A, Tomita H, Kuno T, Takamatsu M, Aoki K, Taketo MM, Kim YJ, Hara A, Yamada Y.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 36 号: 7 ページ: 719-29
  • DOI: 10.1093/carcin/bgv060
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In situ differentiation of CD8αα T cells from CD4 T cells in peripheral lymphoid tissues (2012)
  • 著者名/発表者名: Nambu Y., Hayashi T., Jang KJ, Aoki K., Mano H., Nakano K., Osato M., Takabashi K., Itoh K., Teramukai S., Komon T., Fujita J., Ito Y., Shimizu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 2 号: 1 ページ: 930-930
  • DOI: 10.1038/srep00642
  • 査読あり
• [学会発表] Enhanced intestinal mucosal barrier function by homeoprotein CDX2 through autophagy activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoki K., (1/12) et al.
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-12-06
• [学会発表] nhanced intestinal mucosal barrier function by homeoprotein CDX2 through autophagy activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M and Aoki K
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Suppression of intestinal cancer stemness and malignant progression by intestine-specific homeoproteins CDX1 and CDX2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Hori K and Aoki K (9/9) et al.
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Blocking intestinal cancer stemness and malignant progression by intestine-specific homeoproteins CDX1 and CDX2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoki K and Hori K
  • 学会等名: 第3回北陸エピジェネティクス
  • 発表場所: AOSSA（福井県福井市）
  • 年月日: 2016-11-21
• [学会発表] Suppression of intestinal cancer stemness and malignant progression by intestine-specific homeoproteins CDX1 and CDX2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoki K
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Suppression of intestinal cancer stemness and malignant progression by intestine-specific homeoproteins CDX1 and CDX2 (2015)
  • 著者名/発表者名: Koji Aoki, Kazuya Hori, Takanori Goi, Akio Yamaguchi, Makoto M. Taketo and Manabu Sugai
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム がん幹細胞・微小環境・分子標的
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2015-01-21 – 2015-01-22
• [学会発表] Roles of intestine-specific homeoprotein CDX2 in the intestinal epithelial barrier (2014)
  • 著者名/発表者名: Koji Aoki and Mako Nakaya
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂交流ホール
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Roles of intestine-specific homeoprotein CDX2 in the intestinal epithelial barrier (2014)
  • 著者名/発表者名: Koji Aoki, Shun-ichiro Iemura, Katsuya Okawa, Isei Tanida, Taira Kobayashi, Hitomi Mimuro, Sanada Takahito, Chihiro Sasakawa, Tohru Natume, Makoto M Taketo and Manabu Sugai
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [図書] Chronic inflammation: Elucidation and Control of the mechanisms (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoki K* and Sugai M
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: Springer Press
• [産業財産権] ATG7変異体を用いたオートファジーの抑制方法 (2012)
  • 発明者名: 青木耕史、谷田似誠
  • 権利者名: 青木耕史、谷田似誠
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-12-21
  • 取得年月日: 2016-12-09
• [産業財産権] ATG7変異株を用いたオートファジーの制御方法 (2012)
  • 発明者名: 青木耕史、谷田以誠
  • 権利者名: 福井大学
  • 産業財産権番号: 2012-280082
  • 出願年月日: 2012-12-21