エピジェネティック治療薬を活用した薬剤耐性の克服

• 研究課題/領域番号: 24790529
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 佐藤 洋美 千葉大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (30506887)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 薬物耐性 / sunitinib / 腎細胞癌 / 悪性中皮腫 / connexin / P-gp / がん薬物療法 / 併用効果 / エピジェネティック治療薬 / TKI / 薬剤耐性 / ABCG2

研究概要

本研究では腎細胞癌において多剤耐性（MDR）により継続治療が困難となるsunitinib(SU)の感受性を高める新たな化学療法薬の組み合わせを探ることを目的とした。併用薬物群に一つはエピジェネティック治療薬（sodium butyrate、TSA）、さらに一方でMDR改善薬（elacridar）の有用性が見出された。前者はSUの作用点であるRTKシグナルの相乗的抑制、腎細胞癌のがん抑制因子コネキシンの発現上昇、細胞周期の調整、後者は薬剤排出トランスポーター，P糖タンパク質の機能阻害を介して作用を発揮することが示唆された。またコネキシンを介するSUの感受性増強作用は悪性中皮腫においても示された。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a Predictive Biomarker for the Beneficial Effect of Keishibukuryogan, a Kampo (Japanese Traditional) Medicine, on Patients with Climacteric Syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takao Namiki, Hiromi Sato, Yukari Matsumoto, Haruka Kakikura, Koichi Ueno, Atsushi Chino, Hideki Okamoto, Akito Hisanaga, Akiyo Kaneko, Toshiaki Kita, Maki Kihara, Makio Shozu, Katsutoshi Terasawa.
  • 雑誌名: Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 巻: Article ID: 962109 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1155/2014/962109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic effect of combined treatment with gamma-tocotrienol and statin on human malignant mesothelioma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Guligena Tuerd, Saki Ichinomiya, Hiromi Sato, Sana Siddig, Eriko Suwa, Hiroki Iwata,Tomohiro Yano, Koichi Ueno
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 33 号: 1 ページ: 116-127
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2013.07.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dual inhibitor of MDR-1 and ABCG2, elacridar, enhances cytotoxic effects of sunitinib on RCC cell lines (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Siddig S, Suzuki R, Uzu M, Suzuki S, Nomura Y, Uehara T, Sekine Y, Arano Y, Ueno K
  • 雑誌名: Proc Am Assoc Canc Res 巻: Vol.54 ページ: 983-983
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connexin might be involved in anti - cancer combination effect of sunitinib and sodium butyrate (2013)
  • 著者名/発表者名: Uzu M, Sato H, Suzuki R, Okuzawa H, Siddig S, Tuerdi G, Suzuki S, Nomura Y, Sekine Y, Yano T, Ueno K
  • 雑誌名: Proc Am Assoc Canc Res 巻: Vol.54 ページ: 1043-1043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bee venom phospholipase A2-induced phasic contractions in mouse rectum: Independent roles of eicosanoid and gap junction proteins and their loss in experimental colitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Nomura R, Yanagihara M, Sato H, Matsumoto K, Tashima K, Horie S, Chen S, Fujino H, Ueno K, Murayama T
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 718 号: 1-3 ページ: 314-322
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.08.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclolepis genistoides D. Don (palo azul) promotes differentiation of adipocytes and regulates adipokine expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Sato, Momoko Ishikawa, Asami Funaki, Yuki Kimura, Hiroya Yoshida,Hideki Fukata, Hideo Hasegawa, Koichi Ueno.
  • 雑誌名: Nutrition Research 巻: 33 号: 11 ページ: 922-931
  • DOI: 10.1016/j.nutres.2013.07.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dual inhibitor of MDR-1 and ABCG2,elacridar, enhances cytotoxic effects of sunitinib on RCC cell lines. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Siddig S, Suzuki R, Uzu M, Suzuki S, Nomura Y, Uehara T, Sekine Y, Arano Y, Ueno K.
  • 雑誌名: Proc Am Assoc Canc Res 巻: 54 ページ: 983-983
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connexin might be involved in anti-cancer combination effect of sunitinib and sodium butyrate. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uzu M, Sato H, Suzuki R, Okuzawa H, Siddig S, Tuerdi G, Suzuki S, Nomura Y, Sekine Y, Yano T, Ueno K.
  • 雑誌名: Proc Am Assoc Canc Res 巻: 54 ページ: 1043-1043
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Effect of Sex Hormones on Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Expression and Activity in Mature Adipocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Sugai H, Kurosaki H, Ishikawa M, Funaki A, Kimura Y, Ueno K.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 36 号: 4 ページ: 564-573
  • DOI: 10.1248/bpb.b12-00868
  • NAID: 130003361388
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] New 2-Aryl-1,4-naphthoquinone-1-oxime Methyl Ether Compound Induces Microtubule Depolymerization and Subsequent Apoptosis (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Sato, R. Yamada, M. Yanagihara, H. Okuzawa, H. Iwata, A. Kurosawa, S. Ichinomiya, R. Suzuki, H. Okabe, T. Yano, T. Kumamoto, N. Suzuki, T. Ishikawa, K. Ueno.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 118 号: 4 ページ: 467-478
  • DOI: 10.1254/jphs.11229FP
  • NAID: 10030572009
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [学会発表] 腎がん細胞におけるHDAC阻害薬trichostatin Aとsunitinibの併用効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 加柴達朗,宇津美秋,佐藤洋美,鈴木梨菜,上野光一
  • 学会等名: 第134回日本薬学会年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-03-29
• [学会発表] 腎細胞癌におけるP-glycoproteinおよびABCG2阻害がスニチニブ感受性に与える影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤洋美, Sana Siddig,宇津美秋,加柴達朗,グシ宮城圭佑,関根祐子,上野光一
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-19
• [学会発表] 腎がん細胞におけるHDAC阻害薬trichostatin Aとsunitinibの併用効果. (2014)
  • 著者名/発表者名: 加柴 達朗, 宇津 美秋, 佐藤 洋美, 鈴木 梨菜, 上野 光一.
  • 学会等名: 第134回日本薬学会年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 腎細胞癌におけるP-glycoproteinおよびABCG2阻害がスニチニブ感受性に与える影響. (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 洋美, Sana Siddig, 宇津 美秋, 加柴 達朗, グシ宮城 圭佑, 関根 祐子, 上野 光一.
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Cytotoxic effects of sunitinib was enhanced by a dual inhibitor of P-gp/ABCG2, elacridar in RCC cell lines (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤洋美,宇津美秋,矢野友啓,上野光一
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 年月日: 2013-10-05
• [学会発表] Sunitinib及びsodium butyrateの併用効果に対するconnexin32の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宇津美秋,佐藤洋美,矢野友啓,上野光一
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] Connexin might be involved in anti - cancer combination effect of sunitinib and sodium butyrate (2013)
  • 著者名/発表者名: Miaki Uzu, Hiromi Sato, Rina Suzuki, Hiroko Okuzawa, Sana Siddig, Guligena Tuerdi, Sayumi Suzuki, Yuki Nomura, Yuko Sekine, Tomohiro Yano, Koichi Ueno
  • 学会等名: 104th AACR
  • 発表場所: Washington, DC (USA)
  • 年月日: 2013-04-07
• [学会発表] A dual inhibitor of MDR-1 and ABCG2,elacridar, enhances cytotoxic effects of sunitinib on RCC cell lines (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Sato, Sana Siddig, Rina Suzuki, Miaki Uzu, Sayumi Suzuki, Yuki Nomura, Tomoya Uehara, Yuko Sekine, Yasushi Arano, and Koichi Ueno
  • 学会等名: 104th AACR
  • 発表場所: Washington, DC (USA)
  • 年月日: 2013-04-07
• [学会発表] Sunitinib及びsodium butyrateの併用効果に対するconnexinの関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宇津美秋,佐藤洋美,鈴木梨菜,奥澤紘子,岩田紘樹, Siddig SANA, Tuerdi GULIGNA、上野光一
  • 学会等名: 第133回薬学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] MDR-1 and ABCG2 inhibitor, elacridar, enhances cytotoxic effects of sunitinib on RCC cell lines (2013)
  • 著者名/発表者名: Sana Siddig, Hiromi Sato, Rina Suzuki, Miaki Uzu, Sayumi Suzuki, Yuki Nomura and Koichi Ueno
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] Sunitinib及びsodium butyrateの併用効果に対するconnexin32の関与. (2013)
  • 著者名/発表者名: 宇津 美秋, 佐藤 洋美, 矢野 友啓, 上野 光一.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Cytotoxic effects of sunitinib was enhanced by a dual inhibitor of P-gp/ABCG2, elacridar in RCC cell lines. (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 洋美, 宇津 美秋, 矢野 友啓, 上野 光一.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 悪性中皮種におけるsunitinibの抗がん作用に対するconnexin43の関与. (2013)
  • 著者名/発表者名: 宇津 美秋、佐藤 洋美, 加柴 達朗、グシ宮城 圭佑、鈴木 さゆみ、Guligena Tuerdi、山田 遼太、上野 光一.
  • 学会等名: 次世代を担う医療薬理シンポジウム
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Connexin might be involved in anti-cancer combination effect of sunitinib and sodium butyrate. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miaki Uzu, Hiromi Sato, Rina Suzuki, Hiroko Okuzawa, Sana Siddig, Guligena Tuerdi, Sayumi Suzuki, Yuki Nomura, Yuko Sekine, Tomohiro Yano, Koichi Ueno.
  • 学会等名: 104th AACR Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] A dual inhibitor of MDR-1 and ABCG2,elacridar, enhances cytotoxic effects of sunitinib on RCC cell lines. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Sato, Sana Siddig, Rina Suzuki, Miaki Uzu, Sayumi Suzuki, Yuki Nomura, Tomoya Uehara, Yuko Sekine, Yasushi Arano, and Koichi Ueno.
  • 学会等名: 104th AACR Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] マカルピンの前駆体として合成された p-キノンモノオキシムは分裂期停止を介した細胞死を誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤洋美、鈴木さゆみ、柳原碧、山田遼太、黒澤絢子、鈴木紀行、石川勉、上野光一．
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] MDR-1 and ABCG2 inhibitor, elacridar, enhances cytotoxic effects of sunitinib on RCC cell lines (2013)
  • 著者名/発表者名: Sana Siddig, Hiromi Sato, Rina Suzuki, Miaki Uzu, Sayumi Suzuki, Yuki Nomura and Koichi Ueno.
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] sunitinib及びsodium butyrateの併用効果に対するconnexinの関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宇津美秋、佐藤洋美、鈴木梨菜、奥澤紘子、岩田紘樹、Siddig SANA、Tuerdi GULIGNA、上野光一．
  • 学会等名: 第133回薬学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] γ-トコトリエノールとスタチンの併用が小胞体ストレスに及ぼす影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: Tuerdi GULIGNA、一之宮紗紀、佐藤洋美、野村由貴、siddig SANA、矢野友啓、関根祐子、上野光一．
  • 学会等名: 第133回薬学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] マカルピンの前駆体として合成された新規p-キノンモノオキシムの抗腫瘍活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木さゆみ、佐藤洋美、柳原碧、山田遼太、黒澤絢子、鈴木梨菜、宇津美秋、Sana SIDDIG、野村由貴、Guligena TUERDI、鈴木紀行、関根祐子、石川勉、上野光一．
  • 学会等名: 第133回薬学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] ヒトがん細胞株におけるヒスタミンH4受容体の発現と機能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 野村由貴、佐藤洋美、鈴木さゆみ、佐藤友美、Guligena TUERDI、土居亮介、諏訪映里子、山浦克典、関根祐子、上野光一．
  • 学会等名: 第133回薬学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 性ホルモンがPPARγアゴニストの薬理作用に及ぼす影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木村友紀、佐藤洋美、船木麻美、佐藤友美、石川桃子、Guligena TUERDI、菅井波名、上野光一．
  • 学会等名: 第133回薬学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Combination effect of HDAC inhibitor and Sunitinib in renal cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Rina Suzuki, Hiromi Sato, Miaki Uzu, Sana Siddig, Guligena Tuerdi, Koici Ueno
  • 学会等名: 第6回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-11-24
• [学会発表] Combination effect of gamma-tocotrienol and statins against growth of malignant mesothelioma. (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤洋美、矢野友啓、上野光一．
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルロイトン札幌
• [学会発表] Combination effect of gamma-tocotrienol and statins against growth of malignant mesothelioma (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Sato, Guligena Tuerdi, Saki Ichinomiya, Sana Siddig, Rina Suzuki, Miaki Uzu, Sayumi Suzuki, Yuki Nomura, and Koichi Ueno.
  • 学会等名: 第6回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 京都大学
• [学会発表] Combination effect of HDAC inhibitor and Sunitinib in renal cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Rina Suzuki, Hiromi Sato, Miaki Uzu, Sana Siddig, Guligena Tuerdi, Koici Ueno.
  • 学会等名: 第6回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 京都大学
• [学会発表] Possibility of connexin involvement in anti-cancer effect of sunitinib and sodium butyrate combination (2012)
  • 著者名/発表者名: Miaki Uzu, Hiromi Sato, Rina Suzuki, Sana Siddig, Guligena Tuerdi, Koici Ueno.
  • 学会等名: 第6回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 京都大学
• [図書] Mesotheliomas - Synonyms and Definition, Epidemiology, Etiology, Pathogenesis, Cyto-Histopathological Features, Clinic, Diagnosis, Treatment, Prognosis.(Chapter 10) (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Ueno K
  • 総ページ数: 244
  • 出版者: Intech
• [図書] Chapter 10 : Connexin 43 Enhances the Cisplatin-Induced Cytotoxicity in Mesothelioma Cells, Mesotheliomas - Synonyms and Definition, Epidemiology, Etiology, Pathogenesis, Cyto - Histopathological Features, Clinic, Diagnosis, Treatment, Prognosis.(Alexander Zubritsky (Ed.)) (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Ueno K
  • 出版者: InTech(ISBN : 978-953-307-845-8)
• [備考] 高齢者薬剤学研究室
  • URL: http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/koreisha/index.html