肥大型心筋症の発症機序解明と治療法開発に関する基礎研究

• 研究課題/領域番号: 24790791
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 杜 成坤 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 研究員 (90590646)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2014年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肥大型心筋症 / ノックインマウス / 突然死 / 心筋トロポニンT / 遺伝子変異 / カルシウム感受性 / ノックイン / マウス / 発症メカニズム / 心筋トロポニン / ミューテーション / トロポニン / ノックインモデル

研究成果の概要

我々は肥大型心筋症を引き起こす心筋トロポニンT突然変異S179Fを内在性ゲノム遺伝子に導入したノックイン（KI）マウスモデルの作製を行った。心筋スキンドファイバー実験において、このKIマウスのミオフィラメントCa2+感受性の増大が確認できた。また、長期観察でおよそ一割が死亡し、その約半分は若年死であることが分かった。心臓病理組織学的所見において、重度の錯綜配列と間質繊維化が示された。心エコーによりKIマウス左心室内腔の縮小を伴う左心室の肥大、心臓カテーテル法により左心室拡張機能障害を認めた。このモデルは臨床患者の表現型をよく再現しており、肥大型心筋症のモデルとして有用であることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] In vivo effects of propyl gallate, a novel Ca(2+) sensitizer, in a mouse model of dilated cardiomyopathy caused by cardiac troponin T mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Cheng-Kun Du, Dong-Yun Zhan, Sachio Morimoto
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 109 号: 1 ページ: 15-19
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.06.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Survival benefit of ghrelin in the heart failure due to dilated cardiomyopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Cheng-Kun Du, Dong-Yun Zhan, Sachio Morimoto, Tsuyoshi Akiyama, Daryl O. Schwenke, Hiroshi Hosoda, Kenji Kangawa, Mikiyasu Shirai
  • 雑誌名: Pharmacology Research & Perspectives 巻: ２ 号: 5
  • DOI: 10.1002/prp2.64
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Myocardial interstitial levels of serotonin and its major metabolite, 5-hydroxyindole acetic acid, in in vivo rat heart (2014)
  • 著者名/発表者名: Cheng-Kun Du, Dong-Yun Zhan, Tsuyoshi Akiyama, Takashi Sonobe, Tadakatsu Inagaki, Mikiyasu Shirai
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: １１７ 号: 1 ページ: 33-39
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.09.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Contribution of calpain to myoglobin efflux from cardiomyocytes during icehemia and after reperfusion in anesthetized rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sonobe T, Akiyama T, Du CK, Zha n DY, Shirai M.
  • 雑誌名: Acta Physiol 巻: 210(4) 号: 4 ページ: 823-831
  • DOI: 10.1111/apha.12205
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo monitoring of acetylcholine release from cardiac vagal nerve endings in anaesthetized mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhan DY, Du CK, Akiyama T, Sonobe T, Tsuchimochi H, Shirai M.
  • 雑誌名: Auton Neurosci 巻: 176(1-2) 号: 1-2 ページ: 91-94
  • DOI: 10.1016/j.autneu.2013.02.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of serotonin uptake and degradation to myocardial interstitial seroton in levels during ischaemia-reperfusion in rabbits. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sonobe T, Akiyama T, Du CK, Zhan DY, Shirai M.
  • 雑誌名: Acta Physiol (Oxf). 巻: 207 号: 2 ページ: 260-268
  • DOI: 10.1111/j.1748-1716.2012.02461.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of brain serotonin dysfunction in the pathophysiology of congestive heart failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Li L, Morimoto S, Take S, Zhan D.-Y, Du C.-K, Wang Y.-Y, Fan X.-L, Yoshihara T, Takahashi-Yanaga F, Katafuchi T, Sasaguri T
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 53 号: 6 ページ: 760-767
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2012.08.006
  • 査読あり
• [学会発表] Knock-in mouse model of hypertrophic cardiomyopathy caused by troponin T mut (2015)
  • 著者名/発表者名: Cheng-Kun Du, Dong-Yun Zhan, Sachio Morimoto, Mikiyasu Shirai
  • 学会等名: The 120th Annual Meeting of The Japanese Association of Anatomists
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] Survival benefit of ghrelin in the heart failure due to dilated cardiomyopat (2015)
  • 著者名/発表者名: Dong-Yun Zhan, Cheng-Kun Du, Sachio Morimoto, Tsuyoshi Akiyama, Daryl O. Schwenke, Hiroshi Hosoda, Kenji Kangawa, Mikiyasu Shirai
  • 学会等名: The 120th Annual Meeting of The Japanese Association of Anatomists
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] Role of monoamine oxidase on hydroxyl radical production during ischemia/reperfusion in anesthetized rats (2015)
  • 著者名/発表者名: Tadakatsu Inagaki, Tsuyoshi Akiyama, Dong-Yun Zhan, Cheng-Kun Du, Mikiyasu Shirai
  • 学会等名: The 120th Annual Meeting of The Japanese Association of Anatomists
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] 心筋トロポニンT突然変異による肥大型心筋症ノックインマウスモデル (2015)
  • 著者名/発表者名: 杜 成坤、 戦 冬雲、 森本 幸生、 白井 幹康
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] 中枢を介した迷走神経活性化による拡張型心筋症治療薬 (2015)
  • 著者名/発表者名: 戦 冬雲、 杜 成坤、 秋山 剛、 白井 幹康
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] Myocardial Interstitial Serotonin and its Major Metabolite, 5-Hydroxyindole Acetic Acid Levels Determined by Microdialysis Technique in vivo Rat Heart (2015)
  • 著者名/発表者名: Cheng-Kun Du, Dong-Yun Zhan, Tsuyoshi Akiyama, Takashi Sonobe, Tadakatsu Inagaki, Mikiyasu Shirai
  • 学会等名: Biophysical Society 59th Annual Meeting
  • 発表場所: Baltimore, Maryland, USA
  • 年月日: 2015-02-07 – 2015-02-11
• [学会発表] The Treatment Benefit of Ghrelin on a Mouse Model of Inherited Dilated (2015)
  • 著者名/発表者名: Dong-Yun Zhan, Cheng-Kun Du, Sachio Morimoto, Tsuyoshi Akiyama, Daryl O. Schwenke, Hiroshi Hosoda, Kenji Kangawa, Mikiyasu Shirai
  • 学会等名: Biophysical Society 59th Annual Meeting
  • 発表場所: Baltimore, Maryland, USA
  • 年月日: 2015-02-07 – 2015-02-11
• [学会発表] 拡張型心筋症ノックインモデルマウスに対するグレリンの治療効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 杜 成坤, 戦 冬雲, 森本 幸生, 秋山 剛, 寒川 賢治, 白井 幹康
  • 学会等名: 第17回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] うっ血性心不全の病態生理学における脳セロトニン機能障害の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 李 蕾, 森本 幸生, 武 幸子, 戦 冬雲, 杜 成坤, 王 媛媛, 範 雪麗, 片渕 俊彦、笹栗 俊之
  • 学会等名: 第17回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 虚血/再灌流における心筋間質セロトニンの動態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 杜 成坤, 戦 冬雲, 秋山 剛, 稲垣 薫克, 白井 幹康
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] DCMノックインマウスにおける心臓迷走神経調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 戦 冬雲, 杜 成坤, 秋山 剛, 森本 幸生, 清水 秀二, 川田 徹, 白井 幹康
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] 稲垣 薫克, 秋山 剛, 戦 冬雲, 杜 成坤, 白井 幹康 (2013)
  • 著者名/発表者名: 4-HBAを用いた心筋虚血再灌流時のヒドロキシラジカル測定
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] 虚血/再灌流における心筋間質セロトニンの動態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 杜 成坤, 戦 冬雲, 秋山 剛, 稲垣 薫克, 白井 幹康
  • 学会等名: 第87 回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] DCMノックインマウスにおける心臓迷走神経調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 戦 冬雲, 杜 成坤, 秋山 剛, 森本 幸生, 清水 秀二, 川田 徹, 白井 幹康
  • 学会等名: 第87 回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] マウス心臓交感神経終末におけるノルエピネフリン動態の解析―マイクロダイアリシス法を用いて― (2013)
  • 著者名/発表者名: 戦冬雲、杜成坤、秋山剛、曽野部崇、白井幹康
  • 学会等名: 日本生理学会年会
  • 発表場所: タワーホール船堀
• [学会発表] うっ血性心不全の病態生理学における脳セロトニン機能障害の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 李 蕾、森本 幸生、武 幸子、戦 冬雲、杜 成坤、王 媛媛、範 雪麗、吉原 達也、高橋 富美、片渕 俊彦、笹栗 俊之
  • 学会等名: 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場