Neurexinの結合特異性を操作したマウスを用いた自閉症の分子経路の解明

• 研究課題/領域番号: 25282242
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 基盤・社会脳科学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 田渕 克彦 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (20546767)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 19,630千円 (直接経費: 15,100千円、間接経費: 4,530千円); 2015年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2014年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2013年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
• キーワード: Neurexin / 自閉症 / シナプス / Neuroligin / ニューレキシン / ニューロリギン / マウスモデル

研究成果の概要

自閉症関連細胞接着因子Neurexinについて、リガンドであるNeuroliginとの結合の特異性を操作した遺伝子改変マウスを解析することで、Neurexin-Neuroliginの結合を介した自閉症の分子メカニズムの解明を試みた。Neuroliginとの結合が阻害されるNeurexin-3 ss4+型マウスでは、シナプス後膜表面でのAMPA受容体の局在が低下していることを見出した。これは自閉症モデルマウスであるNeuroligin-3 R704Cマウスの表現型と一致することから、NeurexinがNeuroliginとの結合を介した自閉症関連の分子メカニズムであることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Functions of synapse adhesion molecules neurexin/neuroligins and neurodevelopmental disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: Cao X, Tabuchi K.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: 116 ページ: 3-9
  • DOI: 10.1016/j.neures.2016.09.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distortion of the normal function of synaptic cell adhesion molecules by genetic variants as a risk for autism spectrum disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: Baig DN, Yanagawa T, Tabuchi K.
  • 雑誌名: Brain Res Bull. 巻: 129 ページ: 82-90
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2016.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fluorescent protein tagging of endogenous protein in brain neurons using CRISPR/Cas9-mediated knock-in and in utero electroporation techniques. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uemura T, Mori T, Kurihara T, Kawase S, Koike R, Satoga M, Cao X, Li X, Yanagawa T, Sakurai T, Shindo T, Tabuchi K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 35861-35861
  • DOI: 10.1038/srep35861
  • NAID: 120007100133
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distinct circuit-dependent functions of presynaptic neurexin-3 at GABAergic and glutamatergic synapses. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aoto J, Foldy C, Ilcus SM, Tabuchi K, Sudhof TC.
  • 雑誌名: Nat Neurosci. 巻: 18(7) 号: 7 ページ: 997-1007
  • DOI: 10.1038/nn.4037
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] β-Neurexins Control Neural Circuits by Regulating Synaptic Endocannabinoid Signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Anderson GR, Aoto J, Tabuchi K, Foldy C, Covy J, Yee AX, Wu D, Lee SJ, Chen L, Malenka RC, Sudhof TC.
  • 雑誌名: Cell 巻: 162(3) 号: 3 ページ: 593-606
  • DOI: 10.1016/j.cell.2015.06.056
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] PTPσ functions as a presynaptic receptor for the glypican-4/LRRTM4 complex and is essential for excitatory synaptic transmission. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ko JS, Pramanik G, Um JW, Shim JS, Lee D, Kim KH, Chung GY, Condomitti G, Kim HM, Kim H, de Wit J, Park KS, Tabuchi K, Ko J.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 112(6) 号: 6 ページ: 1874-1879
  • DOI: 10.1073/pnas.1410138112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced synapse remodeling as a common phenotype in mouse models of autism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Isshiki, M., Tanaka, S., Kuriu, T., Tabuchi, K., Takumi, T. and Okabe, S.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 5 号: 1 ページ: 4742-4742
  • DOI: 10.1038/ncomms5742
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Calsyntenins function as synaptogenic adhesion molecules in concert with neurexins (2014)
  • 著者名/発表者名: Um, J. W. Pramanik, G. Ko, J. S. Song, M. Y. Lee, D. Kim, H. Park, K. S. Sudhof, T. C. Tabuchi, K. Ko, J.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 6(6) ページ: 1096-1109
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] モデルマウスに見るシナプス成熟障害と自閉症との関係 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田渕克彦 張文欣 Nur Farehan Mohamed Asgar Gopal Pramanik
  • 雑誌名: 日本神経精神薬理学雑誌（Jpn. J. Neuropsychopharmacol.） 巻: 34 ページ: 1-4
• [雑誌論文] シナプスと自閉症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田渕克彦
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 65(1) ページ: 3-6
• [雑誌論文] Presynaptic neurexin-3 alternative splicing trans-synaptically controls postsynaptic AMPA receptor trafficking (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoto, J. Martinelli, D. C. Malenka, R. C. Tabuchi, K. Sudhof, T. C.
  • 雑誌名: Cell 巻: 154(1) ページ: 75-88
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Distortion of the synaptic functions in the microcircuit of the brain in modelmice for neurodevelopmental disorders. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiko Tabuchi
  • 学会等名: The 47th NIPS International Symposium “Decoding Synapses”
  • 発表場所: 岡崎コンファレンスセンター（愛知県岡崎市）
  • 年月日: 2016-10-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 微小神経回路におけるシナプス機能の異常と自閉症の病態生理 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田渕克彦
  • 学会等名: 3プロジェクト合同終了シンポジウム「次ステージ機能生命科学の展望」
  • 発表場所: 岡崎コンファレンスセンター（愛知県岡崎市）
  • 年月日: 2016-03-10
  • 招待講演
• [学会発表] Modification of genes associated with synaptic functions in the subpopulation of neurons in mouse brains and the effects on pathophysiology of autism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiko Tabuchi
  • 学会等名: 第３９回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 招待講演
• [学会発表] Neuroligin自閉症モデルのシナプス機能の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田渕克彦
  • 学会等名: 第2回生物学的自閉症研究会
  • 発表場所: 東京大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-07-10
  • 招待講演
• [学会発表] Neuroligin-3変異マウスを用いた非症候群性自閉症におけるシナプス異常の研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田渕克彦
  • 学会等名: 第92回日本生理学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-23
  • 招待講演
• [学会発表] Impairment in Synapse Maturation as a Cause of Autism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiko Tabuchi
  • 学会等名: International Conference on Emerging Trends in Life Sciences for Sustainable Development.
  • 発表場所: Forman Christian College, Lahore, Pakistan
  • 年月日: 2014-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] Neuroliginモデルマウスに見るシナプス成熟障害と自閉症との関係 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田渕克彦
  • 学会等名: 第55回脳の医学生物学研究会
  • 発表場所: 名古屋市立大学医学部
  • 年月日: 2013-08-10
  • 招待講演
• [備考] 信州大学分子細胞生理学講座研究内容
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/chair/i-2seiri/ja/research.html
• [備考] 信州大学医学部分子細胞生理学教室
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/chair/i-2seiri/ja/tabuchi.html