新規抗多剤耐性菌薬シード開発の多角的戦略

• 研究課題/領域番号: 25293026
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 市川 聡 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60333621)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2015年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2013年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 天然物 / 抗菌剤 / 有機合成 / 抗菌薬 / 薬剤耐性 / 創薬化学

研究成果の概要

細菌細胞壁合成阻害膜内作用型の天然物であるムライマイシン・カプラザマイシン類の化学構造の大幅な低減と単純化をはかり、MRSAやVRE等の薬剤耐性菌に対する抗菌活性と十分な代謝安定性を持ち、ヒト細胞に対する毒性が軽減した誘導体を見出した。細菌細胞壁合成阻害膜外作用型の天然物であるプラスバシンの効率的で多彩な誘導体合成に柔軟に対応可能な収束型合成法を確立した。2本鎖DNAに結合する事で、強力な転写阻害活性を示すキナルドペプチンの全合成とその誘導体の合成を行った。これらはグラム陽性菌に対してnMレベルの強力な抗菌活性を示し、天然物の活性を上回る活性を有する誘導体を見出す事ができた。

研究成果

• [雑誌論文] Design, synthesis and biological evaluation of 5′-C-piperidinyl-5′-O-aminoribosyluridines as a potential antibacterial agent. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakaya, Takeshi; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi*
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem 巻: 14 号: 28 ページ: 7720-7735
  • DOI: 10.1039/c5ob01037c
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structure and activity relationship study of syringolin A as a potential anticancer agent. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chiba, Takuya; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi*
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 25 号: 21 ページ: 4872-4877
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.06.015
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Carbacaprazamycins: Chemically Stable Analogues of the Caprazamycin Nucleoside Antibiotics. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ichikawa,* Mayumi Yamaguchi, Lee Shang Hsuan, Yuta Kato, and Akira Matsuda.
  • 雑誌名: ACS Infect. Dis. 巻: １ 号: 4 ページ: 151-156
  • DOI: 10.1021/id5000376
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antibacterial nucleoside natural products inhibiting phospho-MurNAc-pentapeptide translocase; chemistry and structure-activity relationship. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, Satoshi; Yamaguchi, Mayumi; Matsuda, Akira.
  • 雑誌名: Current Med. Chem. 巻: 22 号: 34 ページ: 3951-3979
  • DOI: 10.2174/0929867322666150818103502
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Isoxazolidine-containing Uridine Derivatives as Caprazamycin Analogues. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, Mayumi; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi*.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 13 号: 4 ページ: 1187-1197
  • DOI: 10.1039/c4ob02142h
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expansion of Antibacterial Spectrum of Muraymycins toward Pseudomonas aeruginosa. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeoka, Yusuke; Tanino, Tetsuya; Sekiguchi, Mitsuaki; Yonezawa, Shuji; Sakagami, Masahiro; Takahashi, Fumiyo; Togame, Hiroko; Tanaka, Yoshikazu; Takemoto, Hiroshi; Ichikawa, Satoshi*; Matsuda. Akira.
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett. 巻: 5 号: 5 ページ: 556-560
  • DOI: 10.1021/ml5000096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis of syringolin A and its improvement of biological activity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chiba, Takuya; Hosono, Hidetaka; Nakagawa, Koji; Asaka, Masahiro; Takeda, Hiroshi; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi.*
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 126 号: 19 ページ: 4936-4939
  • DOI: 10.1002/ange.201402428
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis and Biological Evaluation of Quinaldopeptin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katayama, Katsushi; Okamura, Takuya; Sunadome, Takuya; Nakagawa, Koji; Takeda, Hiroshi; Shiro, Motoo; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 79 号: 6 ページ: 2580-2590
  • DOI: 10.1021/jo500039d
  • 査読あり
• [雑誌論文] Function-oriented Synthesis of Liponucleoside Natural Products. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanino, Tetsuya; Yamaguchi, Mayumi; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi
  • 雑誌名: Eur. J. Org. Chem. 巻: 9 号: 9 ページ: 1836-1840
  • DOI: 10.1002/ejoc.201400140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Sandramycin and Its Analogues via a Multi-component Assemblage. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katayama, Katsushi; Nakagawa, Koji; Takeda, Hiroshi; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 16 号: 2 ページ: 428-431
  • DOI: 10.1021/ol403319m
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Quinaldopeptin and Its Analogues. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, Satoshi*; Takuya Okamura, and Matsuda, Akira.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 78 号: 24 ページ: 12662-12670
  • DOI: 10.1021/jo402267r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of C-Glycosyl Pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3(2H,6H)-diones as a Scaffold for Check Point 1 Kinase Inhibitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, Satoshi*; Tatebayashi, Nana and Matsuda, Akira.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 78 号: 23 ページ: 12065-12075
  • DOI: 10.1021/jo4020672
  • 査読あり
• [学会発表] 芳香族求核置換反応を利用したDNAメチル化酵素阻害剤の創製研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 笠井由起子、佐藤浩輔、市川聡
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会 （口頭発表）
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-29
• [学会発表] エピジェネティック制御を指向した非環式C-ヌクレオシドの合成と性質 (2016)
  • 著者名/発表者名: 内海翔平、佐藤浩輔、市川聡
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会 （口頭発表）
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-29
• [学会発表] Design and synthesis of simplified caprazamycin analogs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakaya, T.; Matsuda, A.; Ichikawa, S.
  • 学会等名: PACIFICHEM, The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: Honolulu (Hawaii, USA)
  • 年月日: 2015-12-21
• [学会発表] Design and synthesis of conformationally restricted caprazamycin analogs as antibacterial agents. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, M.; Ichikawa, S.; Matsuda, A.
  • 学会等名: PACIFICHEM, The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015 (Poster Presentation)
  • 発表場所: Honolulu (Hawaii, USA)
  • 年月日: 2015-12-21
• [学会発表] Synthetic study of plusbacin A3 (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuyama, A.; Matsuda, A.; Ichikawa, S.
  • 学会等名: PACIFICHEM, The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015 (Poster Presentation)
  • 発表場所: Honolulu (Hawaii, USA)
  • 年月日: 2015-12-21
• [学会発表] PImprovement of biological activities of syringolin A (2015)
  • 著者名/発表者名: Chiba, T.; Matsuda, A.; Ichikawa, S.
  • 学会等名: PACIFICHEM, The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015 (Poster Presentation)
  • 発表場所: Honolulu (Hawaii, USA)
  • 年月日: 2015-12-21
• [学会発表] syrbactin類を基盤とした新規プロテアソーム阻害剤の開発研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北畑舜、千葉拓也、市川聡
  • 学会等名: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム（口頭発表&ポスター発表）
  • 発表場所: 幕張国際研修センター（千葉県・幕張市）
  • 年月日: 2015-11-26
• [学会発表] Synthetic study of plusbacin A3 (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuyama, A.; Matsuda, A.; Ichikawa, S.
  • 学会等名: 第52回ペプチド討論会( 口頭発表)
  • 発表場所: 中央公民館（神奈川県・平塚市）
  • 年月日: 2015-11-16
• [学会発表] Syringolin類の合成と構造活性相関研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakaya, T.; Matsuda, A.; Ichikawa, S.
  • 学会等名: 第57回天然物有機化学討論会 （ポスター発表）
  • 発表場所: イーグレ姫路（兵庫県・姫路市）
  • 年月日: 2015-09-23
• [学会発表] Syringolin類の合成と構造活性相関研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北畑舜、千葉拓也、市川聡
  • 学会等名: 第57回天然物有機化学討論会 （ポスター発表）
  • 発表場所: 神奈川県民ホール（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2015-09-10
• [学会発表] Plusbacin A3の全合成研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 勝山彬、松田彰、市川聡
  • 学会等名: 第27回万有札幌シンポジウム （ポスター発表、ベストポスター賞）
  • 発表場所: 北海道大学（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] 新規抗菌剤開発を指向したリポヌクレオシド系抗菌抗生物質の単純化研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口繭美、松田彰、市川聡
  • 学会等名: 第13回次世代を担う有機化学シンポジウム （口頭発表）
  • 発表場所: 立命館大学（滋賀県・草津市）
  • 年月日: 2015-05-22
• [学会発表] Plusbacin A3の全合成研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 勝山 彬、松田 彰、市川 聡
  • 学会等名: 日本薬学会第１３５年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-28 – 2015-03-30
• [学会発表] Syringolin誘導体の合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北畑 舜、松田 彰、市川 聡
  • 学会等名: 日本薬学会第１３５年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-28 – 2015-03-30
• [学会発表] ネプラノシン A 誘導体によるエピジェネティクスコントロール (2014)
  • 著者名/発表者名: 砂留 拓矢、新城 恵子、市川 聡、近藤 豊、周東 智、松田 彰
  • 学会等名: 第３２回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-11-27 – 2014-11-28
• [学会発表] 新規抗菌剤開発を指向したisoxazolidinyl uridine誘導体の設計と合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山口 繭美、松田 彰、市川 聡
  • 学会等名: 第３２回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-11-27 – 2014-11-28
• [学会発表] 抗腫瘍活性増強を目指したプロテアソーム阻害剤シリンゴリンAの分子変換 (2014)
  • 著者名/発表者名: 千葉 拓也、市川 聡、松田 彰
  • 学会等名: 第４０回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-11
• [学会発表] Jollié-Ugi反応を用いたplusbacinA3の合成研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 勝山 彬、松田 彰、市川 聡
  • 学会等名: 第５６回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 高知
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-17
• [学会発表] Design and Synthesis of Isoxazolidine-containing Uridine Derivatives as Antibacterial Agents (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, M.; Matsuda, A.; Ichikawa, S.
  • 学会等名: ACS 248th National Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-08-14 – 2014-08-16
• [学会発表] Total Synthesis of Syringolin A and Its Structure-activity Relationship Study (2014)
  • 著者名/発表者名: Chiba, T.; Ichikawa, S.; Matsuda, A.
  • 学会等名: ACS 248th National Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-08-14 – 2014-08-16
• [学会発表] Synthesis of piperidine analogues of caprazamycins by aza-Prins-Ritter reaction (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakaya, T.; Ichikawa, S.; Matsuda, A
  • 学会等名: ACS 248th National Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-08-14 – 2014-08-16
• [学会発表] Scaffold hoppingによる新規caprazamycin誘導体の合成研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 仲谷 岳志、市川 聡、松田 彰
  • 学会等名: 第２６回万有札幌シンポジウム
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-07-05
• [学会発表] ヌクレオシド系天然物による創薬基盤研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 市川 聡
  • 学会等名: 日本薬学会134年会シンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
  • 招待講演
• [学会発表] シリンゴリンAを基盤とした新規プロテアソーム阻害剤の創製研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 千葉拓也、松田彰、市川聡
  • 学会等名: 日本薬学会 第134年会
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
• [学会発表] aza-Prins反応を用いた新規カプラザマイシン誘導体の合成研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 仲谷岳志、松田彰、市川聡
  • 学会等名: 日本薬学会 第134年会
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
• [学会発表] ジアステレオ選択的Ugi三成分反応による3-ヒドロキシプロリンの合成とPlusbacin A3の全合成への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 勝山彬、松田彰、市川聡
  • 学会等名: 日本薬学会 第134年会
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
• [学会発表] Quinaldopeptin誘導体の合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤沼雅巳、松田彰、市川聡
  • 学会等名: 日本薬学会 第134年会
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
• [学会発表] シリンゴリンAの全合成とその構造活性相関研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 千葉拓也、松田彰、市川聡
  • 学会等名: 第十一回 次世代を担う有機化学シンポジウム
  • 発表場所: 日本薬学会長井記念ホール（東京）
• [学会発表] Total Synthesis of Syringolin A, a Potent Proteasome Inhibitor (2013)
  • 著者名/発表者名: 千葉拓也、松田彰、市川聡
  • 学会等名: 13th International Conference on the Chemistry of Antibiotics and other bioactive compounds
  • 発表場所: 富士ビューホテル（山梨）
• [学会発表] Synthesis and propaties of functionalized dumbbell oligodeoxynucleotides by Cu(I) catalyzed alkyne-azide cycloaddition (2013)
  • 著者名/発表者名: 砂留拓矢、市川聡、松田彰
  • 学会等名: The 40th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry 2013
  • 発表場所: 神奈川大学（横浜）
• [学会発表] ムレイドマイシンA誘導体の合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村公佑、松田彰、市川聡
  • 学会等名: 日本薬学会 北海道支部第140回例会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道）
• [学会発表] ムレイドマイシンA誘導体の合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村公佑、松田彰、市川聡
  • 学会等名: 第55回 天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 同志社大学寒梅館（京都）