血管系におけるスフィンゴシン-１-リン酸シグナルの生理的・病的役割の解明

• 研究課題/領域番号: 25293050
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 福原 茂朋 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (70332880)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円); 2015年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2013年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
• キーワード: スフィンゴシン－1－リン酸 / Spns2 / 血管 / リンパ管 / 発生 / 内皮細胞 / ホメオスタシス / 動脈硬化 / 血管バリア / 血管内皮細胞

研究成果の概要

脂質メディエーターであるスフィンゴシン－1－リン酸（S1P）の生理的及び病的や役割とその制御機構について、S1PトランスポーターであるSpns2に着目し解析を行った。その結果、Spns2を介して内皮細胞から産生されたS1Pは、オートクリンあるいはパラクリン因子として機能し、内皮細胞間接着を増強することでリンパ管構造の維持に寄与することが示された。また、ゼブラフィッシュにおいて、卵黄合胞体層からSpns2を介して放出されたS1Pは、S1P2受容体を介して内胚葉の核転写調節因子Yap1を活性化し、心臓前駆細胞の移動の足場となる内胚葉構造を維持することで心臓発生を制御することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Clarification of mural cell coverage of vascular endothelial cells by live imaging of zebrafish. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Fukuhara S, Izumi N, Nakajima H, Fukui H, Kelsh RN, Mochizuki N.
  • 雑誌名: Development 巻: 143 ページ: 1328-1339
  • DOI: 10.1242/dev.132654
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protein kinase A (PKA) Type I interacts with P-Rex1, a Rac guanine nucleotide exchange factor: Effect on PKA localization and P-Rex1 signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chávez-Vargas L., Adame-García S.R., Cervantes-Villagrana R.D., Castillo-Kauil A., Bruystens J.G.H., Fukuhara S., Taylor S.S., Mochizuki N., Reyes-Cruz G., Vázquez-Prado J.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 号: 12 ページ: 6182-6199
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.712216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial Ca 2+ oscillations reflect VEGFR signaling-regulated angiogenic capacity in vivo (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokota Y*, Nakajima H*(Co-first author), Wakayama Y, Muto A, Kawakami K, Fukuhara S, Mochizuki N.
  • 雑誌名: eLife 巻: 4
  • DOI: 10.7554/elife.08817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PRMT8 as a phospholipase regulates Purkinje cell dendritic arborization and motor coordination. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kim, J.D., Park, K.E., Ishida, J., Kako, K., Hamada, J., Kani, S., Takeuchi, M., Namiki, K., Fukui, H., Fukuhara, S., Hibi, M,. Kobayashi, M., Kanaho, Y., Kasuya, Y., Mochizuki, N., Fukamizu, A.
  • 雑誌名: Sci. Adv. 巻: 1 号: 11
  • DOI: 10.1126/sciadv.1500615
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Autonomy and non-autonomy of angiogenic cell movements revealed by experiment-driven mathematical modeling (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugihara K, Nishiyama K, Fukuhara S, Uemura A, Arima S, Kobayashi R, Kohn-Luque A, Mochizuki N, Suda T, Ogawa S, Kurihara H
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 13 号: 9 ページ: 1814-1827
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.10.051
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arf6 regulates tumour angiogenesis and growth through HGF-induced endothelial β1 integrin recycling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hongu T, Funakoshi Y, Fukuhara S, Suzuki T, Sakimoto S, Takakura N, Ema M, Takahashi S, Itoh S, Kato M, Hasegawa H, Mochizuki N, Kanaho Y.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 号: 1 ページ: 7925-7925
  • DOI: 10.1038/ncomms8925
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tip cell specific requirement for an atypical Gpr124 and Reck-dependent Wnt/β-catenin pathway during brain angiogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Vanhollebeke B., Stone O., Bostaille N., Cho C., Zhou Y., Maquet E., Gauquier A., Cabochette P., Fukuhara S., Mochizuki N., Nathans J., Stainier D.Y.R.
  • 雑誌名: eLife 巻: 4
  • DOI: 10.7554/elife.06489
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoA and ROCK mediate histamine-induced vascular leakage and anaphylactic shock. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mikelis CM, Simaan M, Ando K, Fukuhara S, Sakurai A, Amornphimoltham P, Masedunskas A, Weigert R, Chavakis T, Adams RH, Offermanns S, Mochizuki N, Zheng Y, Gutkind JS.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 号: 1 ページ: 6725-6725
  • DOI: 10.1038/ncomms7725
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cdc42 mediates Bmp-induced sprouting angiogenesis through Fmnl3-driven assembly of endothelial filopodia in zebrafish. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wakayama Y, Fukuhara S (Corresponding author), Ando K, Matsuda M, Mochizuki N.
  • 雑誌名: Dev. Cell. 巻: 32 号: 1 ページ: 109-122
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2014.11.024
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] β-Catenin-dependent transcription is central to Bmp-mediated formation of venous vessels. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kashiwada T, Fukuhara S (Co-corresponding author), Terai K, Tanaka T, Wakayama Y, Ando K, Nakajima H, Fukui H, Yuge S, Saito Y, Gemma A, Mochizuki N.
  • 雑誌名: Development 巻: 142 ページ: 497-509
  • DOI: 10.1242/dev.115576
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Recent advances in understanding of cardiovascular development by imaging of zebrafish. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara S, Fukui H, Wakayama Y, Ando K, Nakajima H, Mochizuki N.
  • 雑誌名: Dev Growth Differ. 巻: 未定 号: 4 ページ: 109-122
  • DOI: 10.1111/dgd.12210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tip cell specific requirement for an atypical Gpr124 and Reck-dependent Wnt/β-catenin pathway during brain angiogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: １.Vanhollebeke B., Stone O., Bostaille N., Cho C., Zhou Y., Maquet E., Gauquier A., Cabochette P., Fukuhara S., Mochizuki N., Nathans J. and Stainier D.Y.R.
  • 雑誌名: eLife 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] S1P-Yap1 signaling regulates endoderm formation required for cardiac precursor cell migration in zebrafish. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukui H, Terai K, Nakajima H, Chiba A, Fukuhara S, Mochizuki N.
  • 雑誌名: Dev. Cell. 巻: 31 号: 1 ページ: 128-136
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2014.08.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualizing the cell-cycle progression of endothelial cells in zebrafish. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara S (Co-corresponding author), Zhang J, Yuge S, Ando K, Wakayama Y, Sakaue-Sawano A, Miyawaki A, Mochizuki N.
  • 雑誌名: Dev. Biol. 巻: 393 号: 1 ページ: 10-23
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2014.06.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The secreted protein ANGPTL2 promotes metastasis of osteosarcoma cells through integrin alpha5beta1, p38 MAPK, and matrix metalloproteinases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Odagiri et al.
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 7 号: 309
  • DOI: 10.1126/scisignal.2004612
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coexpression of Ang1 and Tie2 in Odontoblasts of Mouse Developing and Mature Teeth—A New Insight into Dentinogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakajima et al.
  • 雑誌名: Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ 巻: 47 号: 1 ページ: 19-25
  • DOI: 10.1267/ahc.13043
  • NAID: 130003390846
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rap1 regulates actin cytoskeleton at endothelial cell-cell junctions by spatially controlling myosin II activlty (2013)
  • 著者名/発表者名: Ando K, S. Fukuhara, Y. Obars, T. Noriya. N. Nakahata, N. Moohizuki.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 巻: 202 号: 6 ページ: 901-916
  • DOI: 10.1083/jcb.201301115
  • 査読あり
• [雑誌論文] The parallel growth of motoneuron axons with the dorsal aorta depends on Vegfc/Vegfr3 signaling in zebrafish (2013)
  • 著者名/発表者名: Kwon HB, Fukuhara S, Asakawa K, Ando K, Kashiwada T, Kawakami K Hibi M, Kwon YG, Kim KW, Alitalo K, Mochizuki N.
  • 雑誌名: Development 巻: 140 号: 19 ページ: 4081-4090
  • DOI: 10.1242/dev.091702
  • 査読あり
• [雑誌論文] PDZ-RhoGEF and LARG are essential for embryo development, and provide a link between thrombin and LPA receptors and Rho activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mikelis et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 号: 17 ページ: 12232-12243
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.428599
  • 査読あり
• [学会発表] 血管新生におけるメカノトランスダクション機構の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋、望月直樹
  • 学会等名: 第55回日本生体医工学会大会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2016-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] Unveiling the cellular and molecular mechanism underlying vascular development by fluorescence-based bio-imaging in zebrafish (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigetomo Fukuhara.
  • 学会等名: 10th World Congress for Microcirculation.
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-09-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dynamic regulation of endothelial barrier function (2015)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋、望月直樹
  • 学会等名: 第21回日本遺伝子治療学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-07-24
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo細胞生物学研究による血管構築メカニズムの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋、望月直樹
  • 学会等名: 第67回細胞生物学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] Unveiling the cellular and molecular mechanism of vascular development by fluorescence-based bio-imaging in zebrafish (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigetomo Fukuhara
  • 学会等名: The Joint Meeting of the 120th Annual Meeting of The Japanese Association of Anatomists and the 92nd Annual Meeting of The Physiological Society of Japan.
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2015-03-21
  • 招待講演
• [学会発表] 血管新生メカニズムの蛍光生体イメージング解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 生理研研究会2014「心血管膜輸送分子の構造・機能・病態の統合的研究戦略」
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2014-09-04
• [学会発表] Visualization of -catenin transcriptional activity in endothelial cells uncovers a novel role for β-catenin in venous vessel development in zebrafish (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigetomo Fukuhara, Naoki Mochizuki
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2014-04-15
• [学会発表] Visualization of beta-catenin transcriptional activity in endothelial cells uncovers a novel role for beta-catenin in venous vessel development in zebrafish (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigetomo Fukuhara, Naoki Mochizuki
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting (IVBM2014)
  • 発表場所: 京都ミヤコメッセ
  • 招待講演
• [学会発表] 血管形成を制御するシグナル伝達系 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋、望月直樹、
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] 血管形成ダイナミクスの生体イメージング (2013)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋、望月直樹
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] 蛍光イメージングによる血管形成メカニズムの解析 ～血管安定化・成熟化を制御する分子メカニズム～ (2013)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 第1回関西血管生物研究会2013（KVBM2013）
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 蛍光イメージング技術を駆使した血管形成メカニズムの解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 生理研研究会2013「心血管膜輸送分子の構造・機能・病態の統合的研究戦略」
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] 蛍光生体イメージングによる血管新生メカニズムの解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋、望月直樹
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] ゼブラフィッシュの蛍光イメージング解析による血管形成メカニズムの解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋、望月直樹
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] Fluorescence-based Bio-imaging of Vascular Development using Transgenic Zebrafish (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigetomo Fukuhara
  • 学会等名: The 11th Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Deciphering the molecular mechanism underlying developmental angiogenesis by fluorescence-based bio-imaging in zebrafish (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigetomo Fukuhara
  • 学会等名: The Joint Symposium of 2nd Asia-Pacific Vascular Biology and 10th Frontiers of Biomedical Sciences.
  • 発表場所: Tainan, Taiwan
  • 招待講演
• [図書] 『生体の科学』特集「細胞シグナル操作法」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋.
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 金沢一郎記念医学医療振興財団
• [図書] 血管系におけるアンジオポエチン-Tie受容体システムの役割、Thrombosis Medicine (2015)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] ゼブラフィッシュを用いたin vivo細胞生物学研究～血管研究を例に～, 生体の科学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋, 若山勇紀, 柏田健, 安藤康史, 望月直樹.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 金沢一郎記念医学医療振興財団
• [図書] 「ゼブラフィッシュを用いたin vivo細胞生物学研究 ～血管研究を例に～」、生体の科学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋、若山勇紀、柏田建、安藤康史、望月直樹
  • 出版者: 金沢一郎記念医学医療振興財団
• [図書] 「Cdc42はフォーミンタンパク質Fmnl3を介して内皮細胞におけるフィロポディアの形成を促進し血管新生を誘導する」、ライフサイエンス新着論文レビュー (2014)
  • 著者名/発表者名: 若山勇紀、福原茂朋
  • 出版者: ライフサイエンス統合データベースセンター
• [図書] Signaling pathways regulating endothelial cell-cell junctions as a barrier to tumor metastasis. In “Tight junctions in cancer metastasis” (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigetomo Fukuhara, Naoki Mochizuki
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: Springer
• [図書] 「血管新生に関わる細胞内シグナル伝達」、血管新生研究の最先端 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 「in vivoイメージング」、血管新生研究の最先端 (2013)
  • 著者名/発表者名: 若山勇紀、福原茂朋
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 血管内皮細胞のシグナルと接着による血管成熟化・安定化機構、最新医学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 安藤康史ら
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 血管内皮細胞に発現するスフィンゴシン 1-リン酸輸送体Spns2によるリンパ球の血管内移動の制御機構、生化学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋、望月直樹
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本生化学会
• [図書] 神経-血管伴走性の成立機序―ゼブラフィッシュをモデルとした研究、血管医学 (2013)
  • 著者名/発表者名: Hyouk-Bum Kwonら
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカルビュー社