Ｍａｘ及びＮｕｃｌｅｏｓｔｅｍｉｎ遺伝子の発現制御による癌細胞の根絶

• 研究課題/領域番号: 25293082
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 奥田 晶彦 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60201993)
• 研究分担者: 加藤 英政 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (50292123) ; 平崎 正孝 埼玉医科大学, 医学部, 助教 (10522154) ; 依馬 正次 滋賀医科大学, 動物生命科学研究センター, 教授 (60359578)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2015年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2013年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: ES細胞 / がん細胞 / 細胞増殖 / アポトーシス / c-Myc / Nucleostemin / Max / 癌細胞

研究成果の概要

本研究では、ES細胞とがん細胞両方で重要な働きをするMycとNucleostemin遺伝子を手掛かりにこれらの細胞の類似性を規定している分子基盤の解明を目指した。まず、Nucleostemin遺伝子のES細胞での欠失に伴って起こる細胞死がNanog及びEsrrbの強制発現によってキャンセルされることを示した。また、正常細胞にMycを過剰発現させた場合に起こる細胞死は、内在性のMaxとの量的不均衡によって生じた遊離Mycタンパク質の機能を反映していることを明らかにした。かつ、Mycが高発現しているES細胞及びがん細胞では遊離Mycの細胞死誘導活性を抑制する因子が存在することを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] ソーク研究所(米国)
• [雑誌論文] Max as a biological blockade that restricts meiotic process in ESCs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Hirasaki M, Hishida T, Okamura D, Wu J, Ueda A, Nishimoto M, Nakachi Y, Mizuno Y, Okazaki Y, Matsui Y, *Izpisua Belmonte JC, Okuda A.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 11056-11056
  • DOI: 10.1038/ncomms11056
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combined overexpression of JARID2, PRDM14, ESRRB, and SALL4A dramatically improves efficiency and kinetics of reprogramming to induced pluripotent stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iseki H, Nakachi Y, Hishida T, Yamashita-Sugahara Y, Hirasaki M, Ueda A, Tanimoto Y, Iijima S, Sugiyama F, Yagami K, Takahashi S, Okuda A, Okazaki Y
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 34 号: 2 ページ: 322-333
  • DOI: 10.1002/stem.2243
  • 査読あり
• [雑誌論文] A comprehensive genomic analysis reveals the genetic landscape of mitochondrial respiratory chain deficiency. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohda M, Mizuno Y, Hirata T, Yatsuka Y, Yamashita, Okuda A, Borna NN, Banshoya K, Ohnuma K, Suzuki T, Nagao A, Maehata H, Matsuda F, Higasa K, Nagasaki M, Yasuda J, Yamamoto M, Fushimi T, Shimura M, Kaiho-Ichimoto K, Harashima H, Yamazaki T, Mori M, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y.
  • 雑誌名: PLoS Genetics: 巻: 12(1) 号: 1 ページ: e1005679-e1005679
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005679
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dzip3 regulates developmental genes in mouse embryonic stem cells by reorganizing 3D chromatin conformation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Aihara H, Sato T, Mizusaki H, Doiguchi M, Higashi M, Imamura Y, Yoneda M, Miyanishi T, Fujii S, Okuda A, Nakagawa T, Ito T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 16567-16567
  • DOI: 10.1038/srep16567
  • NAID: 120006986837
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Forced expression of Nanog or Esrrb preserves the ESC status in the absence of nucleostemin expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Katano M, Ema M, Nakachi Y, Mizuno Y, Hirasaki M, Suzuki A, Ueda A, Nishimoto M, Takahashi S, Okazaki, Okuda A.
  • 雑誌名: STEM CELLS 巻: 33 号: 4 ページ: 1089-1101
  • DOI: 10.1002/stem.1918
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional crosstalk between Myc and PI3K signaling for supporting unlimited self-renewal of embryonic stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hishida T, Nakachi Y, Mizuno Y, Katano M, Okazaki Y, Ema M, Takahashi S, Hirasaki M, Suzuki A, Ueda A, Nishimoto M, Hishida-Nozaki Y, Vazquez-Ferrer E, Sancho-Martinez I, Izpisua Belmonte JC, Okuda A.
  • 雑誌名: STEM CELLS 巻: 33 号: 3 ページ: 713-725
  • DOI: 10.1002/stem.1893
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Ccr4-Not complex components as regulators of transition from partial to genuine induced pluripotent stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamon M, Katano M, Hiraki K, Hishida T, Nakachi Y, Mizuno Y, Okazaki Y, Suzuki A, Hirasaki M, Ueda A, Nishimoto M, Kato H, Okuda A.
  • 雑誌名: Stem Cells and Development 巻: 23 号: 18 ページ: 2170-2179
  • DOI: 10.1089/scd.2013.0326
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genomic Aspects of Common Diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu M, Okuda A, and Okazaki Y
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 452 号: 2 ページ: 211-212
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.09.036
• [雑誌論文] Establishment of a novel model for chondrogenesis using murine embryonic stem cells carrying mutant ALK2 associated with fibrodysplasia ossificans progressive (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Ohte S, Shin M, Yoneyama K, Osawa K, Miyamoto A, Tsukamoto S, Mizuta T, Kokabu S, Machiya A, Okuda A, Suda N, and Katagiri T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 455 ページ: 347-352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Striking similarity in the gene expression levels of individual Myc module members among ESCs, EpiSCs, and partial iPSCs (2013)
  • 著者名/発表者名: Masataka Hirasaki, Keiko Hiraki-Kamon, Masayoshi Kamon, Ayumu Suzuki, Miyuki Katano, Masazumi Nishimoto, Akihiko Okuda
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 12 ページ: e83769-e83769
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0083769
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo function and evolution of the eutherian-specific pluripotency marker UTF1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto M, Katano M, Yamagishi T, Hishida T, Kamon M, Nabeshima Y, Nabeshima Y, Katsura Y, Satta Y, Deakin J E, Graves J A M, Kuroki Y, Ono R, Ishino F, Okazaki Y, Kato H and Okuda A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 7 ページ: 68119-68119
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0068119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abundant nucleostemin expression supports the undifferentiated properties of germ cell tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: Uema, N., Ooshio, T., Harada, K., Naito, M., Naka, K., Hoshii, T., Tadokoro, Y., Ohta, K., Ali, M.A., Katano, M., Soga, T., Nakanuma, Y., Okuda, A., Hirao, A.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 183 号: 2 ページ: 592-603
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.04.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription factors interfering with dedifferentiation induce cell type-specific transcriptional profiles. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hikichi T, Matoba R, Ikeda T, Watanabe A, Yamamoto T, Yoshitake S, Tamura-Nakano M, Kimura T, Kamon M, Shimura M, Kawakami K, Okuda A, Okochi H, Inoue T, Suzuki A, Masui S.
  • 雑誌名: Proceeding of the National Academy of Sciences of USA 巻: 110 号: 16 ページ: 6412-6417
  • DOI: 10.1073/pnas.1220200110
  • NAID: 120005244176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Max is a repressor of germ-cell-related gene expression in mouse embryonic stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda, I., Okamura, D., Tokitake, Y., Ikeda, M, Kawaguchi, H., Mise, N., Abe, K., Noce, T., Okuda, A, Matsui, Y
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 号: 1 ページ: 1754-1754
  • DOI: 10.1038/ncomms2780
  • 査読あり
• [学会発表] Max known as a Myc indispensable partner protein functions as a molecular blockade of meiotic entry (2015)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Okuda, Ayumu Suzuki, Masataka Hirasaki, Atsushi Ueda
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸 ポートアイランド (兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] マウスES細胞における減数分裂抑制機構の発見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 歩、平崎正孝、上田 篤、松居靖久、奥田晶彦
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸 ポートアイランド (兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Casein kinaseとJmjd3の真獣類発生過程における細胞での概日リズム形成における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西本正純、奥田晶彦、大西芳秋
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸 ポートアイランド (兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] マウスES細胞においてNucleosteminノックアウトによる未分化性の消失はNanogもしくはEsrrbタンパク質強制発現により回避される (2014)
  • 著者名/発表者名: 片野 幸、水野洋介、仲地 豊、平崎正孝、鈴木 歩、西本正純、岡崎康司
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市 (パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 真獣類の発生過程におけるPer2とCKIの発現は概日リズム形成に重要である (2014)
  • 著者名/発表者名: 西本正純、奥田晶彦、大西芳秋
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市 (パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖異常症の原因遺伝子の包括的大規模解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木下善仁、徳澤佳美、神田将和、森山陽介、水野洋介、菅原（山下）泉、田丸俊輔、栃木秀乃、上原奈津美、仲地豊、八塚由紀子、入月浩美、鈴木聡美、Nurun Nahar Borna、平田智子、的場奈々、加藤英政、奥田晶彦、森雅人、安嶋まさみ、原嶋宏子、山崎太郎、村山圭、大竹明、岡崎康司
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市 (パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Jarid2 improves the kinetics and efficiency of transcription-based reprogramming (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroyoshi Iseki,Yutaka Nakachi, Tomoaki Hishida, Yoko Tanimoto,Fumihiko Sugiyama, Ken-ichi Yagami, Akihiko Okuda, Yasushi Okazaki
  • 学会等名: 11th annual meeting of ISSCR
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] Underlying the molecular bases of cell death phenotype of Max-null embryonic stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Okuda
  • 学会等名: Small RNAs to Stem Cells & Epigenetic Reprogramming Asia-2013 Meeting
  • 発表場所: 東京都文京区
• [学会発表] Mycモジュール遺伝子メンバーのほとんどが、ES細胞とEpiblast幹細胞の両者で同レベルの発現を示す (2013)
  • 著者名/発表者名: 平崎正孝、片野 幸、鈴木 歩、西本正純、奥田晶彦
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] MaxノックアウトES細胞の激しい細胞死はヌクレオチド欠乏に伴う複製ストレスにより引き起こされる (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 歩、菱田友昭、平崎正孝、曽我朋義、奥田晶彦
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] ヒト分化多能性細胞の分化の改善 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤英政、平木啓子、栄徳勝光、清澤秀孔、奥田晶彦
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸市
• [備考] 精子・卵子形成の為の減数分裂を開始させる仕組みを発見
  • URL: http://www.saitama-med.ac.jp/genome/press_release_03_30_16.pdf#search='%E5%9F%BC%E7%8E%89%E5%8C%BB%E7%A7%91%E5%A4%A7%E5%AD%A6+%E7%B2%BE%E5%AD%90+%E5%A5%A5%E7%94%B0%E6%99%B6%E5%BD%A6'
• [備考] 共同通信PRワイヤーからのプレスリリース
  • URL: http://www.kyodo.co.jp/pr/2016-03-30_1539373/
• [備考] 埼玉医科大学 ゲノム医学研究センター