慢性GVHDの細胞・分子基盤

• 研究課題/領域番号: 25293113
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松島 綱治 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50222427)
• 研究分担者: 橋本 真一 金沢大学, 医学系, 特任教授 (00313099) ; 上羽 悟史 東京大学, 大学院医学系研究科, 講師 (00447385) ; 島岡 猛士 東京大学, 大学院医学系研究科, 助教 (90422279)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2015年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2014年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2013年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 移植免疫 / 造血幹細胞移植 / GVHD / T細胞 / 免疫制御 / 免疫不全 / 自己免疫 / 造血幹細胞 / 免疫制御・移植免疫

研究成果の概要

造血幹細胞移植後の慢性GVHDの発症・遷延には、移植片中に含まれるT細胞（gT）と造血幹細胞から新規に再構成されるT細胞(rT)の双方が関与するとされている。新規に確立したマウス慢性GVHDモデルでは、観察期間を通じてgTが数的に優位であり、また増殖能、サイトカイン産生能を保持していた。移植後にgTを除去すると、rTが増加し病態は改善しない一方、rTを除去するとgTの過剰な活性化により致死的となった。これらの結果から、gTとrTが相互に抑制関係を持ちつつ、慢性GVHDの病態に寄与していることが明らかになった。この抑制経路の分子機序解明により、慢性GVHDの治療が可能になると期待している。

研究成果

• [雑誌論文] Cigarette Smoke Delays Regeneration of the Olfactory Epithelium in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueha R, Ueha S, Sakamoto T, Kanaya K, Suzukawa K, Nishijima H, Kikuta S, Kondo K, Matsushima K, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Neurotox Res. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Damage to Olfactory Progenitor Cells Is Involved in Cigarette Smoke-Induced Olfactory Dysfunction in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueha R, Ueha S, Kondo K, Sakamoto T, Kikuta S, Kanaya K, Nishijima H, Matsushima K, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 186 号: 3 ページ: 579-586
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.11.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Local fibroblast proliferation but not influx is responsible for synovial hyperplasia in a murine model of rheumatoid arthritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Matsuo, Fumitaka Mizoguchi, Tetsuya Saito, Kimito Kawahata, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima, Yutaka Inagaki, Nobuyuki Miyasaka, and Hitoshi Kohsaka
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 470 号: 3 ページ: 504-509
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heat Shock Protein 27 Plays a Pivotal Role in Myofibroblast Differentiation and in the Development of Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Park AM, Kanai K, Itoh T, Sato T, Tsukui T, Inagaki Y, Selman M, Matsushima K, Yoshie O.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 11 号: 2 ページ: e0148998-e0148998
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0148998
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A combination of mitochondrial oxidative stress and excess fat/calorie intake accelerates steatohepatitis by enhancing hepatic CC chemokine production in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Moro T, Nakao S, Sumiyoshi H, Ishii T, Miyazawa M, Ishii N, Sato T, Iida Y, Okada Y, Tanaka M, Hayashi H, Ueha S, Matsushima K, Inagaki Y
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 号: 1 ページ: e0146592-e0146592
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0146592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced supply of monocyte-derived macrophages leads to a transition from nodular to diffuse lesions and tissue cell activation in silica-induced pulmonary fibrosis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki Shichino, Jun Abe, Satoshi Ueha, Mikiya Otsuji, Tatsuya Tsukui, Mizuha Kosugi-Kanaya, Francis HW Shand, Shin-ichi Hashimoto, Hiroshi I. Suzuki, Teppei Morikawa, Yutaka Inagaki, and Kouji Matsushima:
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 185 号: 11 ページ: 2923-2938
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.07.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intratracheal cell transfer demonstrates the profibrotic potential of resident fibroblasts in pulmonary fibrosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: TatsuyaTsukui, Satoshi Ueha, Shigeyuki Shichino, Yutaka Inagaki, and Kouji Matsushima:
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 185 号: 11 ページ: 2939-2948
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.07.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Robust anti-tumor effects of combined anti-CD4 depleting antibody and anti-PD-1/PD-L1 immune checkpoint antibody treatment in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueha S, Yokochi S, Ishiwata Y, Ogiwara H, Chand K, Nakajima T, Hachiga K, Shichino S, Terashima Y, Toda E, Shand FH, Kakimi K, Ito S, Matshushima K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adventitial CXCL1/G-CSF expression in response to acute aortic dissection triggers local neutrophil recruitment and activation leading to aortic rupture. (2015)
  • 著者名/発表者名: Anzai A, Shimoda M, Endo J, Kohno T, Katsumata Y, Matsuhashi T, Yamamoto T, Ito K, Yan X, Shirakawa K, Shimizu-Hirota R, Yamada Y, Ueha S, Shinmura K, Okada Y, Fukuda K, Sano M.
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 116 号: 4 ページ: 612-623
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.304918
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of lymph node fibroblastic reticular cells and high endothelial cells is associated with humoral immunodeficiency in mouse graft-versus-host disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suenaga, F., Ueha, S., Abe, J., Kosugi-Kanaya, M., Wang, Y., Yokoyama, A., Shono, Y., Shand, F. H., Morishita, Y., Kunisawa, J., Sato, S., Kiyono, H. and Matsushima, K.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 194(1) 号: 1 ページ: 398-406
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1401022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tracking and quantification of dendritic cell migration and antigen trafficking between the skin and lymph nodes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomura M, Hata A, Matsuoka S, Shand FH, Nakanishi Y, Ikebuchi R, Ueha S, Tsutsui H, Inaba K, Matsushima K, Miyawaki A, Kabashima K, Watanabe T, Kanagawa O.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 6030-6030
  • DOI: 10.1038/srep06030
  • NAID: 120005749847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lymph Node Stromal Cells Negatively Regulate Antigen-Specific CD4+ T Cell Responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe J, Shichino S, Ueha S, Hashimoto S, Tomura M, Inagaki Y, Stein JV, Matsushima K.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 193 号: 4 ページ: 1636-1644
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302946
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tracking of intertissue migration reveals the origins of tumor-infiltrating monocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shand FH, Ueha S, Otsuji M, Koid SS, Shichino S, Tsukui T, Kosugi-Kanaya M, Abe J, Tomura M, Ziogas J, Matsushima K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 巻: 111 号: 21 ページ: 7771-7776
  • DOI: 10.1073/pnas.1402914111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone Marrow Graft-versus-Host Disease: Evaluation of Its Clinical Impact on Disrupted Hematopoiesis after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Souichi Shiratori, Mizuha Kosugi-Kanaya, Satoshi Ueha, Junichi Sugita1, Akio Shigematsu, Takeshi Kondo, Daigo Hashimoto, Katsuya Fujimoto, Tomoyuki Endo, Mitsufumi Nishio, Satoshi Hashino, Yoshihiro Matsuno, Kouji Matsushima, Junji Tanaka, Masahiro Imamura, Takanori Teshima
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 20 号: 4 ページ: 495-500
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.12.568
  • NAID: 120005427744
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coordinated Changes in DNA Methylation in Antigen-Specific Memory CD4 T Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S, Ogoshi K, Sasaki A, Abe J, Qu W, Nakatani Y, Ahsan B, Oshima K, Shand FH, Ametani A, Suzuki Y, Kaneko S, Wada T, Hattori M, Sugano S,Morishita S, Matsushima K
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 190 号: 8 ページ: 4076-4091
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1202267
  • 査読あり
• [学会発表] Reduced Supply of Monocyte-derived Macrophages Leads to a Transition from Nodular to Diffuse Lesions and Tissue Cell Activation in Silica-induced Pulmonary Fibrosis in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki Shichino, Jun Abe, Tatsuya Tsukui, Satoshi Ueha, Shin-ichi Hashimoto, Teppei Morikawa, Yutaka Inagaki, and Kouji Matsushima
  • 学会等名: Keystone symposia, Fibrosis: From Basic Mechanisms to Targeted Therapies (Q3)
  • 発表場所: Keystone Resort. Colorado, USA
  • 年月日: 2016-02-10
  • 国際学会
• [学会発表] Intratracheal cell transfer demonstrates the profibrotic potential of resident fibroblasts in pulmonary fibrosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukui T, Ueha S, Shichino S, Inagaki Y, Matsushima K.
  • 学会等名: Keystone symposia, Fibrosis: From Basic Mechanisms to Targeted Therapies (Q3)
  • 発表場所: Keystone Resort. Colorado,
  • 年月日: 2016-02-09
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-CD4 depleting mAb improves costimulatory signals and cytokine microenvironments in the tumor draining lymph node (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Haru Ogiwara, Shoji Yokochi, Yoshiro Ishiwata, Kazuhiro Kakimi, Satoru Ito, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 第44回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌、北海道）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Global transcriptome analysis reveals the expression signatures of cell surface receptors in the lung tissue cell subsets (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki Shichino, Tatsuya Tsukui, Satoshi Ueha, Yutaka Inagaki, Shin-ichi Hashimoto, and Kouji Matsushima
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Intratracheal cell transfer demonstrates the profibrotic potential of resident fibroblasts in pulmonary fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukui T, Ueha S, Shichino S, Inagaki Y, Matsushima K.
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Robust anti-tumor effects of combined anti-CD4 depleting antibody and anti-PD-L1 antibody treatment in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Shoji Yokochi, Yoshiro Ishiwata, Satoru Ito, Yuya Terashima, Kazuhiro Kakimi, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋、愛知）
  • 年月日: 2015-10-05
• [学会発表] Lineage tracing of resident fibroblasts by the intratracheal cell transfer elucidates the cellular origin of activated fibroblasts in pulmonary fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukui T, Ueha S, Shichino S, Inagaki Y, Matsushima K
  • 学会等名: 12th World Congress on Inflammation
  • 発表場所: Boston, MA, USA.
  • 年月日: 2015-08-10
  • 国際学会
• [学会発表] Global transcriptome analysis reveals the expression signatures of cell surface receptors in the lung tissue cell subsets in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki Shichino, Tatsuya Tsukui, Satoshi Ueha, Yutaka Inagaki, Shin-ichi Hashimoto, and Kouji Matsushima
  • 学会等名: International Conference of Cancer Immunotherapy and Macrophages
  • 発表場所: Ion International Research center, Tokyo, Japan
  • 年月日: 2015-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] Robust anti-tumor CD8+ T cell responses elicited by the anti-CD4 depleting antibody therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Haru Ogiwara, Shoji Yokochi, Yoshiro Ishiwata, Krishant Chand, Kazuhiro Kakimi, Satoru Ito, Kouji Matsushima
  • 学会等名: International Conference of Cancer Immunotherapy and Macrophages
  • 発表場所: Ion International Research center, Tokyo, Japan
  • 年月日: 2015-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] 慢性移植片対宿主病が骨髄造血微小環境に及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上羽 悟史、小杉 瑞葉、須藤 直人、王泳、松島 綱治
  • 学会等名: 第1回日本骨免疫学会
  • 発表場所: ホテルブリーズベイマリーナ（宮古島、沖縄）
  • 年月日: 2015-06-30
• [学会発表] Loss of lymph node fibroblastic reticular cells and high endothelial cells underlies humoral immunodeficiency in mouse GVHD. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Fumiko Suenaga, Jun Abe, Mizuha Kosugi, Yusuke Shono, Jun Kunisawa, Shintaro Sato, Hiroshi Kiyono, Kouji Matsushima.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府、京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] 担癌マウスにおける腫瘍浸潤マクロファージの起源：脾臓および骨髄由来単球の動態. (2014)
  • 著者名/発表者名: 上羽悟史、Francis Shand、津久井達也、七野成之、戸村道夫、松島綱治.
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 万国津梁館（沖縄県、名護市）
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [学会発表] Tracking of inter-tissue migration reveals the origins of tumor-infiltrating monocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Francis Shand, Mikiya Otsuji, Shigeyuki Shichino, Tatsuya Tsukui, Mizuha Kosugi, Jun Abe, Michio Tomura, Kouji Matsushima.
  • 学会等名: The 22th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages.
  • 発表場所: 神戸商工会議所（兵庫県、神戸市）
  • 年月日: 2014-06-02 – 2014-06-03
• [学会発表] Delayed and aberrant immunological reconstitution in allogeninc hematopoietic stem cell transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kouji Matsushima
  • 学会等名: 11th World Congress on Inflammation
  • 発表場所: Natal, Brazil
  • 招待講演
• [学会発表] Kouji Matsushima. Molecular and cellular bases for chronic inflammation-associated organ fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kouji Matsushima
  • 学会等名: 11th World Congress on Inflammation
  • 発表場所: Natal, Brazil
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄GVHDにおける間葉系細胞障害の細胞・分子機序 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上羽悟史、小杉瑞葉、王泳、横山顕大、朝比奈晏那、松島綱治
  • 学会等名: 第34回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京都
• [備考] 東京大学大学院医学系分子予防医学教室ホームページ
  • URL: http://www.prevent.m.u-tokyo.ac.jp/
• [備考] 東京大学医学部・大学院医学研究科・分子予防医学教室ホームページ
  • URL: http://www.prevent.m.u-tokyo.ac.jp/
• [備考] 東京大学 分子予防医学教室ホームページ
  • URL: http://www.prevent.m.u-tokyo.ac.jp/