病因性mDNA変異を有するがん細胞による寄生性代謝の解析とその制御

• 研究課題/領域番号: 25430110
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 竹永 啓三 島根大学, 医学部, 准教授 (80260256)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ミトコンドリアDNA / 病因性変異 / 肺がん / 転移 / 寄生性がん代謝 / ATP / 乳酸トランスポーター / エネルギー代謝 / グルコース代謝 / 低酸素 / 変異 / 活性酸素種 / 寄生性代謝 / 腫瘍

研究成果の概要

病因性ミトコンドリアND6及びCOI遺伝子変異を有するため試験管内では低いATP産生しかできないが、生体内では高い増殖性と転移性を示すマウス肺がん由来P29mtB82M細胞の特徴をエネルギー代謝の面から検討した。その結果、解糖系の亢進、乳酸トランスポーターMCT4による乳酸の積極的排出、間質細胞との寄生性がん代謝、低酸素下における高いグルコースの取込み、高い腫瘍血管新生能による血中グルコースの効率的利用が増殖・転移におけるエネルギー（ATP）確保にとって重要であることが示唆された。また、MCT4を抑制すると細胞死が起こることも判明し、mtDNA制御の転移を抑制するための糸口が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Interleukin-33 enhances programmed oncosis of ST2L-positive low-metastatic cells in the tumour microenvironment of lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akimoto M, Hayashi JI, Nakae S, Saito H, Takenaga K.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 7 号: 1 ページ: e2057-e2057
  • DOI: 10.1038/cddis.2015.418
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficient inhibition of tumor angiogenesis and growth by a synthetic peptide blocking S100A4-methionine aminopeptidase 2 interaction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ochiya T, Takenaga K, Asagiri M, Nakano K, Satoh H, Watanabe T, Imajoh-Ohmi S, Endo H.
  • 雑誌名: Mol Ther Methods Clin Dev 巻: 2 ページ: 15008-15008
  • DOI: 10.1038/mtm.2015.8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anticancer Effect of Ginger Extract against Pancreatic Cancer Cells Mainly through Reactive Oxygen Species-Mediated Autotic Cell Death. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akimoto M, Iizuka M, Kanematsu R, Yoshida M, Takenaga K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 5 ページ: e0126605-e0126605
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0126605
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anticancer Effect of Ginger Extract Against Pancreatic Cancer Cells Mainly Through Reactive Oxygen Species-Mediated Autotic Cell Death. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akimoto M, Iizuka M, Kanematsu R, Yoshida M, Takenaga K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 未定
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Silencing of S100A4, a metastasis-associated protein, in endothelial cells inhibits tumor angiogenesis and growth. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ochiya T, Takenaga K, Endo H.
  • 雑誌名: Angiogenesis 巻: 17 号: 1 ページ: 17-26
  • DOI: 10.1007/s10456-013-9372-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transmitochondrial mice as models for primary prevention of diseases caused by mutation in the tRNA(Lys) gene. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Mito T, Hayashi C, Ogasawara E, Koba R, Negishi I, Takenaga K, Nakada K, Hayashi J
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111 号: 8 ページ: 3104-3109
  • DOI: 10.1073/pnas.1318109111
  • 査読あり
• [雑誌論文] An inhibitor of HIF-α subunit expression suppresses hypoxia-induced dedifferentiation of human NSCLC into cancer stem cell-like cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Akimoto M, Nagasawa H, Hori H, Uto Y, Honma Y, Takenaga K.
  • 雑誌名: World J Med Genet 巻: 3(4) 号: 4 ページ: 41-54
  • DOI: 10.5496/wjmg.v3.i4.41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphic mutations in mouse mitochondrial DNA regulate a tumor phenotype. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takibuchi G, Imanishi H, Morimoto M, Ishikawa K, Nakada K, Toyama-Sorimachi N, Kikkawa Y, Takenaga K, Hayashi J
  • 雑誌名: Mitochondrion 巻: 13 号: 6 ページ: 881-887
  • DOI: 10.1016/j.mito.2013.07.117
  • NAID: 120007130592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific mtDNA mutations in mouse carcinoma cells suppress their tumor formation via activation of the host innate immune system. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imanishi H, Takibuchi G, Kobayashi T, Ishikawa K, Nakada K, Mori M, Kikkawa Y, Takenaga K, Toyama-Sorimachi N, Hayashi J
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 9 ページ: e75981-e75981
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0075981
  • NAID: 120007136806
  • 査読あり
• [学会発表] HIF-2αはヒト膵がん細胞のTRAIL細胞やT細胞による細胞傷害に対する感受性をsurvivinを介して制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江、秋本美穂、竹永啓三、原田守
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋（名古屋国際会議場）
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] 膵がん細胞に対するアディポネクチン受容体アゴニストの抗腫瘍効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋本美穂、竹永啓三
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋（名古屋国際会議場）
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] 膵がん細胞に対する生姜抽出物のautosis誘導を介した抗腫瘍効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 竹永啓三、秋本美穂
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋（名古屋国際会議場）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] IL-33は腫瘍微小環境下においてprogrammed oncosis耐性高転移性肺癌細胞を選別する (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋本美穂、竹永啓三
  • 学会等名: 第13回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 三島（国立遺伝学研究所）
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] 可溶性ST2は炎症性のがん微小環境を修飾し膵がんの増殖を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 秋元美穂、竹永啓三
  • 学会等名: 第12回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: ホテルマリターレ創世佐賀（佐賀）
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [学会発表] HIF-2αの阻害はヒト膵がん細胞のTRAIL感受性を増強する (2014)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江、秋元美穂、竹永啓三、原田守
  • 学会等名: 第12回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: ホテルマリターレ創世佐賀（佐賀）
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [学会発表] 可溶性ST2は炎症性のがん微小環境を修飾し膵臓がんの腫瘍血管新生と増殖を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 秋元美穂、原田守，竹永啓三
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 間質細胞との共培養によるミトコンドリアDNA変異を有する肺がん細胞での解糖系と生存の促進 (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹永啓三、秋元美穂
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] HIF-2αの阻害はヒト膵がん細胞のTRAIL感受性を増強する (2014)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江、波里瑤子、門馬浩行、秋元美穂、竹永啓三、原田守
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-09-13 – 2014-09-14
• [学会発表] 膵臓がん細胞に対する生姜抽出物の抗腫瘍効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 兼松里衣、秋元美穂、竹永啓三
  • 学会等名: 第61回日本生薬学会
  • 発表場所: 福岡大学（福岡）
  • 年月日: 2014-09-13 – 2014-09-14
• [学会発表] Soluble ST2 inhibits tumor growth and metastasis of colon carcinoma cells by modulating inflammatory microenvironment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akimoto M, Honma Y, Takenaga K.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: （横浜）パシフィコ横浜
• [学会発表] 可溶性IL-33受容体sST2による炎症性 修飾を介した大腸がんの転移の抑制． (2013)
  • 著者名/発表者名: 秋元美穂、竹永啓三
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会
  • 発表場所: （松本）ブエナビスタ松本