癌細胞のオートファジーと低酸素応答制御による免疫的細胞傷害抵抗性の克服

• 研究課題/領域番号: 25430150
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 原嶋 奈々江 島根大学, 医学部, 助教 (60345311)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 低酸素 / 癌 / 免疫 / 治療抵抗性 / オートファジー / アポトーシス

研究成果の概要

抗癌治療薬として注目されるTRAILに抵抗性を示したヒト膵癌細胞において、感受性の回復とその機序を検討した。オートファジーを阻害するpifithrin-μと、あるいは抗アポトーシス分子Bcl-xL阻害剤ABT-263とTRAILの併用で、膵癌細胞に対するTRAIL感受性が増強した。また低酸素誘導因子のうちHIF-1αではなく HIF-2αをRNA干渉で抑制した膵癌細胞は、抗アポトーシス蛋白survivin発現を減少させ抗腫瘍効果を誘導した。よって、HIF-2α、オートファジー、抗アポトーシス分子それぞれの阻害が、免疫療法の治療効果を高める可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of an immunogenic HERV-E envelope with selective expression in clear cell kidney cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Cherkasova E., Scrivani C., Doh S., Weisman Q., Takahashi Y., Harashima N., Yokoyama H., Srinivasan R., Linehan WM., Lerman MI., and Childs RW.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 76 (8) 号: 8 ページ: 2177-2185
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-3139
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The roles of ROS and caspases in TRAIL-Induced apoptosis and necroptosis in human pancreatic cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang M, Harashima N, Moritani T, Huang W, Harada M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 (5) 号: 5 ページ: e0127386-e0127386
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0127386
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of programmed death ligand 1-derived peptides capable of inducing cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes from HLA-A24+ patients with renal cell carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Minami T., Minami T., Shimizu N., Yamamoto Y., De Velasco MA., Nozawa M., Yoshimura K., Harashima N., Harada M., Uemura H.
  • 雑誌名: Journal of Immunotherapy 巻: 38 (7) 号: 7 ページ: 285-291
  • DOI: 10.1097/cji.0000000000000090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bcl-xL inhibition by molecular-targeting drugs sensitizes human pancreatic cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hari Y., Harashima N., Tajima Y., Harada M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 (39) 号: 39 ページ: 41902-41915
  • DOI: 10.18632/oncotarget.5881
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intermittent chemotherapy can retain the therapeutic potential of anti-CD137 antibody during the late tumor-bearing state. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tongu M, Harashima N, Tamada K, Chen L, Harada M
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106 号: 1 ページ: 9-17
  • DOI: 10.1111/cas.12568
  • NAID: 120005982740
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] New polycomb group protein enhancer of zeste homolog (EZH) 2-derived peptide with the potential to induce cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes in prostate cancer patients with HLA-A3 supertype alleles (2015)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Minami T, Shimizu N, Yamamoto Y, De Velasco M A, Nozawa M, Yoshimura K, Harashima N, Harada M, Uemura H.
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 巻: 26 号: 1 ページ: 133-138
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2015.03.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transfection of poly(I:C) can induce ROS-triggered apoptosis and IFN--mediated growth arrest in human renal cell carcinoma cells via innate adjuvant receptors and the 2-5A system (2014)
  • 著者名/発表者名: Harashima N, Minami T, Uemura H, Harada M
  • 雑誌名: Molecular Cancer 巻: 13 号: 1 ページ: 217-217
  • DOI: 10.1186/1476-4598-13-217
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bcl-2 family inhibition sensitizes human prostate cancer cells to docetaxel and promotes unexpected apoptosis under caspase-9 inhibition (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamaki H, Harashima N, Hiraki M, Aichi N, Nishimura N, Shiina H, Naora K, Harada M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 (22) ページ: 11399-11412
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of erythropoietin receptor-derived peptides having the potential to induce cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes from HLA-A24+ patients with renal cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Minami T, Shimizu N, Yamamoto Y, De Velasco M, Nozawa M, Yoshimura K, Harashima N, Harada M, Uemura H.
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 巻: 20 号: 1 ページ: 59-65
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2014.02.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The HSP70 and autophagy inhibitor pifithrin-mu enhances the antitumor effects of TRAIL on human pancreatic cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Monma H, Harashima N, et al.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 12 号: 4 ページ: 341-351
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-12-0954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pifithrin-mu, an inhibitor of heat-shock protein 70, can increase the antitumor effects of hyperthermia against human prostate cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Sekihara M, Harashima N, Tongu M, Tamaki Y, Uchida N, Inomata T, Harada M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 11 ページ: e78772-e78772
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0078772
  • 査読あり
• [学会発表] HIF-2alpha, but not HIF-1alpha, determines immune resistance of pancreatic cancer cells to TRAIL and T cells via survivin (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada M., Harashima N.
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Bcl-xL inhibition sensitizes human pancreatic cancer cells to TRAIL (2015)
  • 著者名/発表者名: 波里瑶子、原嶋奈々江、田島義証、原田守
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] HIF-2alpha regulates susceptibility of human pancreatic cancer cells to TRAIL- and T cell-mediated cytotoxicity via survivin (2015)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江、秋元美穂、竹永啓三、原田守
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Regulatory roles of HIF-2alpha and survivin in TRAIL- and gannma-deltaT cell-mediated cytotoxicity of human pancreatic cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Harashima N., Harada M.
  • 学会等名: 19th JACI & 23rd MMCB, がん免疫療法・マクロファージ国際会議2015
  • 発表場所: 東京大学（東京）
  • 年月日: 2015-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] The role of ROS and caspases in TRAIL-induced apoptosis and necroptosis in human pancreatic cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada M., Harashima N.
  • 学会等名: 19th JACI & 23rd MMCB, がん免疫療法・マクロファージ国際会議2015
  • 発表場所: 東京大学（東京）
  • 年月日: 2015-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] Combination of low-dose and intermittent chemotherapy with cyclophosphamide and gemcitabine restores efficacy of anti-CD137 antibody therapy at the late tumor-bearing state (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Tamada K, Harashima N
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] HIF-2alphaの阻害はヒト膵がん細胞のTRAIL感受性を増強する (2014)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江、秋元美穂、竹永啓三、原田守
  • 学会等名: 第12回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: ホテルマリターレ創世佐賀（佐賀市）
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [学会発表] Bcl-2 family inhibitors effectively sensitize human pancreatic cancer cells to TRAIL (2014)
  • 著者名/発表者名: Hari Y, Harashima N, Kidani A, Hayashi H, Kawabata Y, Harada M, Yano S, Tajima Y
  • 学会等名: 45th Anniversary Meeting of APA (American pancreatic association) /JPS(日本膵臓学会)
  • 発表場所: Hapuna Beach Prince Hotel, Big Island, Hawaii, U.S.A.
  • 年月日: 2014-11-05 – 2014-11-08
• [学会発表] Autophagy inhibitors enhance TRAIL-Induced antitumor effects on human pancreatic cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Monma H, Harashima N, Hari Y, Kishi S, Tajima Y, Harada M
  • 学会等名: 45th Anniversary Meeting of APA (American pancreatic association) /JPS(日本膵臓学会)
  • 発表場所: Hapuna Beach Prince Hotel, Big Island, Hawaii, U.S.A.
  • 年月日: 2014-11-05 – 2014-11-08
• [学会発表] ABT-263 sensitizes PC3 prostate cancer cells to docetaxel (2014)
  • 著者名/発表者名: 玉木宏樹、原嶋奈々江、原田守
  • 学会等名: 第73回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市、神奈川）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Bcl-2 family inhibitor ABT-263 unveils the resistance to TRAIL-induced apoptosis in human pancreatic cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 波里瑶子、原嶋奈々江、門馬浩行、田島義証、原田守
  • 学会等名: 第73回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市、神奈川）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Inhibition of HIF-2alpha sensitizes human pancreatic cancer cells to TRAIL (2014)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江、波里瑶子、門馬浩行、秋元美穂、竹永啓三、田島義証、原田守
  • 学会等名: 第73回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市、神奈川）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Bcl-2 family阻害剤併用によるヒト膵癌細胞のTRAIL抵抗性の克服 (2014)
  • 著者名/発表者名: 波里瑶子、原嶋奈々江、門馬浩行、田島義証、原田守
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会
  • 発表場所: ひめぎんホール（松山市、愛媛）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] 低酸素誘導因子hypoxia-inducible factor阻害によるヒト膵癌細胞のTRAIL抵抗性の増強 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江、波里瑶子、門馬浩行、秋元美穂、竹永啓三、原田守
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会
  • 発表場所: ひめぎんホール（松山市、愛媛）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] ヒト膵癌細胞に対するTRAILとchloroquineの併用効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 門馬浩行、原嶋奈々江、波里瑶子、田島義証、原田守
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会
  • 発表場所: ひめぎんホール（松山市、愛媛）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] Autophagy阻害剤を用いたヒト膵癌に対するTRAILの抗腫瘍効果増強の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 門馬浩行， 原田守， 波里瑶子， 原嶋奈々江， 高井清江， 木谷昭彦， 林彦多， 川畑康成， 矢野誠司， 田島義証
  • 学会等名: 第69回 日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: ホテルハマツ/郡山市民文化センター（郡山市、福島）
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [学会発表] Bcl-2ファミリー阻害剤併用によるヒト前立腺癌細胞のDocetaxel感受性の増強 (2014)
  • 著者名/発表者名: 玉木宏樹、西村信弘、原嶋奈々江、原田守、直良浩司
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: ホテル日航熊本、鶴屋ホール、熊本大学他（熊本）
• [学会発表] 膵癌細胞に対するTRAILと新規HSP70阻害剤pifithrin-muの併用効果と作用機序 (2013)
  • 著者名/発表者名: 門馬浩行, 原嶋奈々江, 木谷昭彦, 西健, 川畑 康成, 矢野誠司, 田島 義証
  • 学会等名: 第44回日本膵臓学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
• [学会発表] 低用量chemotherapyと抗CD137抗体の併用により誘導される持続的な抗腫瘍免疫応答 (2013)
  • 著者名/発表者名: 頓宮美樹、原嶋奈々江、山田高也、岡野慎士、玉田耕治、原田守
  • 学会等名: 第17回日本がん免疫学会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル宇部（山口）
• [学会発表] HSP70阻害剤pifithrin-muがPanc-1膵癌細胞に対するTRAIL誘導性アポトーシスを増強する (2013)
  • 著者名/発表者名: 門馬浩行、原嶋奈々江、波里瑶子、田島義証、原田守
  • 学会等名: 第17回日本がん免疫学会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル宇部（山口）
• [学会発表] Poly(I:C)トランスフェクションによるROS産生を伴った癌細胞死誘導とその活性化経路 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江、岡野慎士、原田守
  • 学会等名: 第17回日本がん免疫学会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル宇部（山口）
• [学会発表] Persistent antitumor immunity after the combination therapy with low-dose chemotherapy and anti-CD137 (4-1BB) antibody (2013)
  • 著者名/発表者名: 頓宮美樹、原嶋奈々江、山田高也、岡野慎士、玉田耕治、原田守
  • 学会等名: 第72回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] Restoration of the TRAIL susceptibility of human pancreatic cancer cells by inhibition of Bcl-xL (2013)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江、波里瑶子、門馬浩行、田島義証、原田守
  • 学会等名: 第72回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] Mechanisms of an HSP-70 inhibitor pifithrin-mu to enhance TRAIL-induced apoptosis of pancreatic cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 門馬浩行、原嶋奈々江、波里瑶子、田島義証、原田守
  • 学会等名: 第72回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] A novel HSP-70 inhibitor pifithrin-mu enhances the antitumor effect of radiation on human prostate cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: 関原和正、原嶋奈々江、内田伸恵、猪俣泰典、原田守
  • 学会等名: 第72回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] Poly(I:C), an innate adjuvant receptor ligand, can induce the antitumor effects on human breast cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Touko Inao, Nanae Harashima, Yutaka Yamamoto, Mamoru Harada, Hirotaka Iwase
  • 学会等名: 36th Annual SABCS
  • 発表場所: San Antonio (U.S.A)
• [学会発表] Long-lasting suppression of CT26 growth after low-dose chemotherapy with cyclophosphamide plus gemcitabine, followed by anti-CD137 antibody (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田守、岡野慎士、玉田耕治、原嶋奈々江
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県幕張市）