診断と治療が同時に可能な腫瘍標的型亜鉛プロトポルフィリンミセルの設計と有用性評価

• 研究課題/領域番号: 25430162
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 崇城大学
• 研究代表者: 方 軍 崇城大学, 薬学部, 准教授 (20412736)
• 研究分担者: 中村 秀明 崇城大学, 薬学部, 助教 (30435151)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ドラッグデリバリー / PDT / 亜鉛プロトポルフィリン / 腫瘍イメージング / プロトポルフィリン / Tumor imaging

研究成果の概要

本研究で各種ポリマー（SMA, HA, HPMA）を用いZnPPのポリマーミセルを作製し、検討した。SMA-ZnPP conjugateは非共有結合によるSMA-ZnPPミセルより高い血中安定性と腫瘍集積性を示した。HA-ZnPPは高い腫瘍集積性を示す一方、CD44の高発現するがん細胞において高い細胞内取込みと細胞毒性を示した。各種ZnPPミセルのうち、HPMA-ZnPPは最も高い血中安定性と腫瘍選択的な集積を示し、光照射することにより強い細胞毒性を発揮し、化学発がんモデルを含む様々な腫瘍モデルで顕著な腫瘍イメージング効果と抗癌作用を示し、新たなPDT/PDD薬としての応用が強く期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Styrene-maleic acid-copolymer conjugated zinc protoporphyrin as a candidate drug for tumor-targeted therapy and imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fang J, Tsukigawa K, Liao L, Yin H, Eguchi K, Maeda H.
  • 雑誌名: J Drug Target. 巻: 24 号: 5 ページ: 399-407
  • DOI: 10.3109/1061186x.2015.1077851
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Retrospective 30 Years After Discovery of the EPR Effect of Solid Tumors: Next-Generation Chemotherapeutics and Photodynamic-therapy-Problems, Solutions, Prospects. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maeda H, Tsukigawa K, Fang J.
  • 雑誌名: Microcirculation. 巻: 23 号: 3 ページ: 173-182
  • DOI: 10.1111/micc.12228
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced permeability and retention effect based nanomedicine, a solution for cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Fang J.
  • 雑誌名: World J Pharmcology. 巻: 4 号: 2 ページ: 168-171
  • DOI: 10.5497/wjp.v4.i2.168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of different chemical bonds in pegylation of zinc protoporphyrin that affects drug release, intracellular uptake, and therapeutic effect in the tumor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukigawa K, Nakamura H, Fang J, Otagiri M, Maeda H
  • 雑誌名: Eur J Pharm Biopharm. 巻: 89 ページ: 259-270
  • DOI: 10.1016/j.ejpb.2014.12.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Photodynamic therapy and imaging based on tumor-targeted nanoprobe, polymer-conjugated zinc protoporphyrin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fang J, Liao L, Yin H, Nakamura H, Subr V, Ulbrich K, Maeda H.
  • 雑誌名: Future Sci. OA. 巻: 1 号: 3
  • DOI: 10.4155/fso.15.2
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhanced Bacterial Tumor Delivery by Modulating the EPR Effect and Therapeutic Potential of Lactobacillus casei. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fang J, Liao L, Yin H, Nakamura H, Shin T, Maeda H.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 巻: 103 号: 10 ページ: 3235-43
  • DOI: 10.1002/jps.24083
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Styrene-maleic acid copolymer-encapsulated CORM2, a water-soluble carbon monoxide (CO) donor with a constant CO-releasing property, exhibits therapeutic potential for inflammatory bowel disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yin H, Fang J, Liao L, Nakamura H, Maeda H.
  • 雑誌名: J Control Release. 巻: 187 ページ: 14-21
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.05.018
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Upregulation of heme oxygenase-1 in colorectal cancer patients with increased circulation carbon monoxide levels, potentially affects chemotherapeutic sensitivity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yin H, Fang J, Liao L, Maeda H, Su Q.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 14 号: 1 ページ: 436-436
  • DOI: 10.1186/1471-2407-14-436
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Two step mechanisms of tumor selective delivery of N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymer conjugated with pirarubicin via an acid-cleavable linkage. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Etrych T, Chytil P, Ohkubo M, Fang J, Ulbrich K, Maeda H.
  • 雑誌名: J Control Release 巻: 174C ページ: 81-87
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2013.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protection from inflammatory bowel disease and colitis-associated carcinogenesis with 4-vinyl-2,6-dimethoxyphenol (canolol) involve suppression of oxidative stress and inflammatory cytokines. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fang J, Seki T, Tsukamoto T, Qin H, Yin H, Liao L, Nakamura H, Maeda H.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 34 号: 12 ページ: 2833-2841
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Micelles of zinc protoporphyrin conjugated to N-(2-hydroxypropyl) (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Liao L, Hitaka Y, Tsukigawa K, Subr V, Fang J, Ulbrich K, Maeda H.
  • 雑誌名: J Control Release 巻: 165 号: 3 ページ: 191-198
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2012.11.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of tumor uptake, lowering of systemic toxicity, and distinct tumor imaging in vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda H, Nakamura H, Fang J. The EPR effect for macromolecular drug delivery to solid tumors
  • 雑誌名: Adv Drug Deliv Rev. 巻: 65 号: 1 ページ: 71-79
  • DOI: 10.1016/j.addr.2012.10.002
  • 査読あり
• [学会発表] Photodynamic therapy and imaging based on tumor-targeted nanoprobe, pHPMA-conjugated zinc protoporphyrin, and its augmentation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jun Fang, Hideaki Nakamura, Vladmimir Subr, Karel Ulbrich, Hiroshi Maeda.
  • 学会等名: Symposium of 30 Years Anniversary of the EPR Effect: Revolution in Tumor Drug Delivery using Nanomedicine.
  • 発表場所: Changchun, P.R.China
  • 年月日: 2015-11-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Photodynamic therapy and imaging based on tumor-targeted nanoprobe, pHPMA-conjugated zinc protoporphyrin, and its augmentation (2015)
  • 著者名/発表者名: Jun Fang, Hideaki Nakamura, Vladmimir Subr, Karel Ulbrich, Hiroshi Maeda.
  • 学会等名: International conference on Clinical Sciences and Drug Discovery (CSDD-2015)
  • 発表場所: Baltimore, MA, USA
  • 年月日: 2015-11-02
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍標的型亜鉛プロトポルフィリンP-HPMAミセルを用いる癌光化学治療とイメージング (2015)
  • 著者名/発表者名: 方 軍、寥 龍、中村 秀明、Vladimir Subr、Karel Ulbrich、前田 浩
  • 学会等名: 第３１回日本DDS学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都、新宿区）
  • 年月日: 2015-07-02
• [学会発表] Upregulation of HO-1 in colorectal cancer with increased circulation CO levels, potentially affects chemosensitivity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun Fang, Hongzhuan Yin, Long Liao, Hiroshi Maeda.
  • 学会等名: 73th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association.
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Micelles of CO releasing molecules encapsulated by styrene-maleic acid copolymer, exhibit therapeutic potential for inflammatory bowel disease with disease-targeting property by EPR effect. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun Fang, Haibo Qin, Hongzhuan Yin, Hideaki Nakamura, Hiroshi Maeda.
  • 学会等名: 10th International Symposium on Polymer Therapeutics: From laboratory to Clinical Practice.
  • 発表場所: Valencia (Spain)
  • 年月日: 2014-05-19 – 2014-05-21
• [学会発表] Preparation of a water soluble carbon monoxide donor, SMA-CORM2 micelles, and therapeutic potential for inflammatory bowel diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun Fang, Haibo Qin, Hongzhuan Yin, Hideaki Nakamura, Hiroshi Maeda.
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting and Exposition of the Controlled Release Society
  • 発表場所: Hawaii Convention Center, Honolulu, Hawaii, U.S.A.
• [学会発表] 水溶性DDS型COドナーSMAミセルの作製とその抗炎症作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 方 軍、殷 紅専、寥 龍、中村 秀明、前田 浩
  • 学会等名: 第２９回日本DDS学会
  • 発表場所: 京都府、京都市、京都テルサ
• [学会発表] Evaluation of the targeted photodynamic therapeutic effect of HPMA-zinc protoporphyrin micelle in different tumor models. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jun Fang, Long Liao, Hongzhuan Yin, Hideaki Nakamura, Hiroshi Maeda.
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会
  • 発表場所: 神奈川県、横浜市、パシフィコ横浜