高反応性脂質アルデヒド代謝酵素を標的とした肺がんアジュバント療法剤の開発

• 研究課題/領域番号: 25460068
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 岐阜薬科大学
• 研究代表者: 松永 俊之 岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (80306274)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: シスプラチン / 肺がん / 抗がん剤耐性化 / アルドケト還元酵素 / 抗がん剤耐性 / 抗癌剤耐性 / 肺癌

研究成果の概要

本研究において、肺がん細胞のシスプラチン (CDDP) 耐性に伴って高反応性脂質アルデヒド解毒酵素の一つであるアルドケト還元酵素 (AKR) 1B10が高発現することを見出した。また、CDDP処理は一酸化窒素産生を亢進し、それがAKR1B10発現機序に関わると推察された。さらに、AKR1B10阻害剤での前処理は肺がん細胞のシスプラチン耐性化を克服したことから、本阻害剤は肺がんのCDDP治療におけるアジュバント療法剤として有効であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Up-Regulation of Carbonyl Reductase 1 Renders Development of Doxorubicin Resistance in Human Gastrointestinal Cancers (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Kezuka C, Morikawa Y, Suzuki A, Endo S, Iguchi K, Miura T, Nishinaka T, Terada T, El-Kabbani O, Hara A, Ikari A.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 38 号: 9 ページ: 1309-1319
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00176
  • NAID: 130005096989
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Acquisition of doxorubicin resistance facilitates migrating and invasive potentials of gastric cancer MKN45 cells through up-regulating aldo-keto reductase 1B10. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morikawa Y, Kezuka C, Endo S, Ikari A, Soda M, Yamamura K, Toyooka N, El-Kabbani O, Hara A, Matsunaga T
  • 雑誌名: Chem. Biol. Interact. 巻: 230 ページ: 30-39
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2015.02.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exposure to 9,10-phenanthrenequinone accelerates malignant progression of lung cancer cells through up-regulation of aldo-keto reductase 1B10. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Morikawa Y, Haga M, Endo S, Soda M, Yamamura K, El-Kabbani O, Tajima K, Ikari A, Hara A
  • 雑誌名: Toxicol. Appl. Pharmacol. 巻: 278 号: 2 ページ: 180-189
  • DOI: 10.1016/j.taap.2014.04.024
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of aldo-keto reductases (AKR1C1 and AKR1C3) abolishes the efficacy of daunorubicin chemotherapy for leukemic U937 cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Yamaguchi A, Morikawa Y, Kezuka C, Takazawa H, Endo S, El-Kabbani O, Tajima K, Ikari A, Hara A
  • 雑誌名: Anticancer Drugs 巻: 25 号: 8 ページ: 868-877
  • DOI: 10.1097/cad.0000000000000112
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nitric oxide confers cisplatin resistance in human lung cancer cells through upregulation of aldo-keto reductase 1B10 and proteasome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Yamaji Y, Tomokuni T, Morita H, Morikawa Y, Suzuki A, Yonezawa A, Endo S, Ikari A, Iguchi K, El-Kabbani O, Tajima K, Hara A
  • 雑誌名: Free Radic. Res. 巻: 48 号: 11 ページ: 1371-1385
  • DOI: 10.3109/10715762.2014.957694
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis and structure-activity relationship of 2-phenyliminochromene derivatives as inhibitors for AKR1B10 (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Dawei HU, Miho Suyama, Toshiyuki Matsunaga, Kenji Sugimoto, Yuji Matsuya, Ossama El-Kabbani, Kazuo Kuwata, Akira Hara, Yukio Kitade, Naoki Toyooka
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 21(21) 号: 21 ページ: 6378-6384
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.08.059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Substrate Specificity and Inhibitor Sensitivity of Rabbit 20α-Hydroxysteroid Dehydrogenase (2013)
  • 著者名/発表者名: Endo S, Arai Y, Hara A, Kitade Y, Bunai Y, El-Kabbani O, Matsunaga T.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 36 号: 9 ページ: 1514-1518
  • DOI: 10.1248/bpb.b13-00342
  • NAID: 130003361524
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rabbit 3-hydroxyhexobarbital dehydrogenase is a NADPH-preferring reductase with broad substrate specificity for ketosteroids, prostaglandin D2, and other endogenous and xenobiotic carbonyl compounds (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Atsuko Matsumoto, Yuki Arai, Satoshi Ohno, Ossama El-Kabbani, Kazuo Tajima, Yukio Kitade, Yasuo Bunai, Shigeru Yamano, and Akira Hara
  • 雑誌名: Biochem. Pharmacol. 巻: 86 号: 9 ページ: 1366-1375
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2013.08.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine kinase 1 plays a role in the upregulation of CD44 expression through extracellular signal-regulated kinase signaling in human colon cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawahara S, Otsuji Y, Nakamura M, Murakami M, Murate T, Matsunaga T, Kanoh H, Seishima M, Banno Y, Hara A
  • 雑誌名: Anticancer Drugs 巻: 24(5) 号: 5 ページ: 473-83
  • DOI: 10.1097/cad.0b013e32835f705f
  • 査読あり
• [学会発表] 消化器癌細胞のシスプラチン耐性化に伴うアルドケト還元酵素1B10とペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γの発現変動 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松永 俊之、奥村 奈央子、毛塚 ちひろ、鈴木 綾香、遠藤 智史、井口 和弘、五十里 彰
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会 第38回日本分子生物学会年会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 肺癌細胞のシスプラチン耐性化機序の解明 ～一酸化窒素とアルドケト還元酵素の関与～. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山地 由希子、松永 俊之、加藤 美咲、森川 嘉文、井口 和弘、遠藤 智史、五十里 彰
  • 学会等名: 第61回日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] 大腸癌細胞におけるマイトマイシンC代謝活性化へのアルドケト還元酵素1C3の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥村 奈央子、松永 俊之、毛塚 ちひろ、山根 有未、遠藤 智史、五十里 彰
  • 学会等名: 第79回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] 消化器癌細胞のドキソルビシン耐性獲得機序の解明 ～オートファジーとアルドケト還元酵素の関与～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 川畑 沙織、松永 俊之、柳原 裕司、森川 嘉文、毛塚 ちひろ、鈴木 綾香、柏木 映理子、遠藤 智史、五十里 彰
  • 学会等名: 第79回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] フルタミド耐性前立腺癌細胞におけるアルドケト還元酵素の発現上昇とその意義. (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤 美咲、松永 俊之、山地 由希子、井口 和弘、遠藤 智史、五十里 彰
  • 学会等名: 第79回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] ドキソルビシン耐性化による消化器癌細胞の抗癌剤代謝・排泄能の亢進. (2014)
  • 著者名/発表者名: 毛塚 ちひろ，松永 俊之，鈴木 綾香，鷹澤 博明，米澤 綾乃，遠藤 智史，五十里 彰
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2014
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2014-11-09
• [学会発表] アルドケト還元酵素AKR1B10高発現による消化器癌細胞のドキソルビシン感受性の低下. (2014)
  • 著者名/発表者名: 松永 俊之、毛塚 ちひろ、鈴木 綾香、森川 嘉文、遠藤 智史、五十里 彰
  • 学会等名: 第86回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 乳癌細胞のタモキシフェン耐性化機序の解明～抗酸化能と異物代謝能の関与～. (2014)
  • 著者名/発表者名: 米澤 綾乃、松永 俊之、鷹澤 博明、遠藤 智史、五十里 彰
  • 学会等名: 第78回 日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] 大腸癌のドキソルビシン耐性化に伴うアルドケト還元酵素 1B10 と PPARγ の発現変動. (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 綾香、松永 俊之、遠藤 智史、五十里 彰
  • 学会等名: 第78回 日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] カルボニル還元酵素 CBR1 による消化器癌のドキソルビシン耐性獲得機序の解明. (2014)
  • 著者名/発表者名: 毛塚 ちひろ、松永 俊之、鈴木 綾香、森川 嘉文、遠藤 智史、五十里 彰
  • 学会等名: 第78回 日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] 肺癌細胞のシスプラチン耐性における一酸化窒素の意義
  • 著者名/発表者名: 山地 由希子、松永 俊之、森川 嘉文、友國 琢允、加藤 美咲、遠藤 智史、五十里 彰、原 明
  • 学会等名: 日本酸化ストレス学会東海支部 第2回学術集会
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] ドキソルビシン代謝酵素の発現上昇による胃癌細胞の抗癌剤耐性化
  • 著者名/発表者名: 毛塚 ちひろ、松永 俊之、森川 嘉文、遠藤 智史、五十里 彰、原 明
  • 学会等名: 日本酸化ストレス学会東海支部 第2回学術集会
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] ドキソルビシン耐性化による胃癌細胞の転移・浸潤能の亢進
  • 著者名/発表者名: 森川 嘉文、毛塚 ちひろ、下馬塲 俊、遠藤 智史、松永 俊之
  • 学会等名: 平成25年度日本薬学会東海支部例会
  • 発表場所: 鈴鹿
• [学会発表] カルボニル還元酵素阻害活性を有するフラボノイドの構造活性相関
  • 著者名/発表者名: 荒井 裕貴、遠藤 智史、宮城 菜未希、松永 俊之
  • 学会等名: 平成25年度日本薬学会東海支部例会
  • 発表場所: 鈴鹿
• [学会発表] 2-Phenyliminochromene誘導体の癌マーカーAKR1B10阻害活性に関する構造活性相関
  • 著者名/発表者名: 陶山 美穂、遠藤 智史、松永 俊之、胡 大イ、杉本 健士、松谷 裕二、豊岡 尚樹、桑田 一夫、原 明
  • 学会等名: 第41回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 兵庫
• [学会発表] ダウノルビシン処理した白血病細胞におけるアルドケト還元酵素の発現上昇の意義
  • 著者名/発表者名: 松永 俊之、山口 綾乃、鷹澤 博明、森川 嘉文、遠藤 智史、原 明
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ウサギの3-hydroxyhexobarbital dehydrogenaseはketosteroids、prostaglandin D2、その他のカルボニル化合物に広い特異性を示す還元酵素である.
  • 著者名/発表者名: 原 明、遠藤 智史、山野 茂、松本 淳子、荒井 裕貴、松永 俊之
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ウサギ20α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素 (AKR1C5) の基質特異性と阻害剤感受性
  • 著者名/発表者名: 遠藤 智史、荒井 裕貴、松永 俊之、原 明、北出 幸夫
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 大腸癌のドキソルビシン耐性化に伴うオートファジー誘導とアルドケト還元酵素の関連性
  • 著者名/発表者名: 柳原 裕司、森川 嘉文、遠藤 智史、松永 俊之
  • 学会等名: 第59回日本薬学会東海支部総会・大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 酸化型グルタチオン及びSH試薬によるアルドース還元酵素類似酵素(AKR1B19) の活性・阻害剤感受性の変化
  • 著者名/発表者名: 藤本 愛理、遠藤 智史、熊田 翔、松永 俊之、原 明、大野 敏
  • 学会等名: 第77回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] シスプラチン耐性前立腺癌細胞におけるアルドケト還元酵素の発現上昇とその意義
  • 著者名/発表者名: 森田 宏美、森川 嘉文、米澤 綾乃、遠藤 智史、松永 俊之
  • 学会等名: 第77回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] ヒト大腸癌細胞のドキソルビシン抵抗性におけるアルドケト還元酵素の意義
  • 著者名/発表者名: 森川 嘉文、小笠原 慎人、鈴木 綾香、遠藤 智史、松永 俊之
  • 学会等名: 第77回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] tert-ブチルヒドロキノン代謝物の細胞毒性と防御機構
  • 著者名/発表者名: 遠藤 智史、陶山 美穂、西山 彩子、藤本 愛理、松永 俊之、原 明、東 華岳、田島 和男
  • 学会等名: 第77回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 名古屋
• [備考] 岐阜薬科大学 生化学研究室ホームページ
  • URL: http://sv1.gifu-pu.ac.jp/lab/seika/
• [備考] 岐阜薬科大学 生化学研究室 ホームページ
  • URL: http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seika/index.html
• [備考] 岐阜薬科大学 生化学研究室 ホームページ
  • URL: http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seika/index.html