糖尿病発症・進展におけるインクレチンを介したグルカゴン分泌の重要性に関する研究

• 研究課題/領域番号: 25460113
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 明治国際医療大学
• 研究代表者: 桂 昌司 明治国際医療大学, 医学教育研究センター, 教授 (80204452)
• 研究分担者: 佐藤 公道 京都大学, 薬学研究科, 名誉教授 (80025709)
• 研究協力者: 重藤 誠 ; 加来 浩平
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: インスリン分泌 / 膵島細胞 / GLP-1 / Aキナーゼ / Cキナーゼ / 膵β細胞 / ＧＬＰ－１ / Ｃキナーゼ / Ａキナーゼ / インクレチン / インスリン / ＰＬＣ / ＰＫＡ / ＰＫＣ / カルシウム流入 / 糖尿病 / グルカゴン / 膵α細胞

研究成果の概要

消化管ホルモンであるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）の作用を代替または促進することをは、グルコース刺激性インスリン分泌（GSIS）を治療に有効である。しかし、GLP-1が膵島におけるインスリン分泌を直接作用するかについては明らかではない。本研究では、GLP-1がマウスおよびヒトの膵島におけるインスリン分泌を刺激する機序を検討した。
これまでの高濃度を用いた実験結果より、GLP-1の作用機序はPKA依存性と考えられてきた。しかし、生理的低濃度ではPKC依存性経路によりインスリン分泌を促進することが明らかになった。

研究成果

• [国際共同研究] Churchill Hospital, Oxford/University of Warwick/Imperial College London(United Kingdom)
• [国際共同研究] Unversity of Gothenborg(Sweden)
• [国際共同研究] Katholieke Universiteit Leuven(Belgium)
• [国際共同研究] Churchill Hospital, Oxford/University of Warwick/Imperial College London(United Kingdom)
• [国際共同研究] University of Gothenborg(Sweden)
• [国際共同研究] Katholieke Universiteit Leuven(Belgium)
• [雑誌論文] GLP-1 stimulates insulin secretion by PKC-dependentTRPM4 and TRPM5 activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeto M ,Ramracheya R, Tarasov AI, Cha C-Y, Chibalina MV, Hastoy B, Philippaert K, Reinbothe T, Rorsman N, Salehi A, Sones WR, Vergari E, Weston C, Gorelik J, Katsura M, Nikolaev VO, Vennekens R, Zaccolo M, Galione A, Johnson PVR, Kaku K, Ladds G, and Rorsman P
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 125 号: 12 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1172/jci81975
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PKC-dependent activation of TRPM4 channels by physiological concentrations of GLP-1 evokes electrical activity and insulin secretion in mouse and human pancreatic beta-cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeto M, Ramracheya R, Cha C-Y, Chibalina M, Hastoy B, Philippaert K, Rorsman N, Salehi A, Sones W, Tarasov A, Vergari E, Weston C, Johnson P-R-V, Katsura M, Vennekens R, Gallione A, Kaku K, Ladds G, Rorsman P
  • 雑誌名: Journal Clinical Investigations 巻: 125 ページ: 2824-2834
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Attenuation of histamine- induced airway effects by intranasal application of levocetirizine in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitayama-Sugiyama C, Mochizuki N, Murata H, Katsura M, Kamei C.
  • 雑誌名: Immunopharmacol Immunotoxicol. 巻: 35 (5) ページ: 545-548
  • 査読あり
• [学会発表] 生理的濃度GLP-1のPKC活性化を介したPKA非依存性インスリン分泌経路の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 重藤 誠、Andrei Tarasov、Chae Young Cha、Margarita Chibalina、桂 昌司、加来浩平、Rorsman Patrik
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-21
• [図書] グッドマン・ギルマン薬理書［第12版］―薬物治療の基礎と臨床―[上]. 第1章総論 第3章薬力学. (髙折修二、橋本敬太郎、赤池昭紀、石井邦雄 監訳). (2013)
  • 著者名/発表者名: 桂 昌司、佐藤公道
  • 総ページ数: 1490
  • 出版者: 廣川書店