逆方向結合型プロテアーゼ阻害剤の分子設計によるマラリア治療薬開発

• 研究課題/領域番号: 25460163
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 神戸学院大学
• 研究代表者: 日高 興士 神戸学院大学, 薬学部, 講師 (30445960)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: マラリア / HIV / 治療薬 / プロテアーゼ阻害剤 / 分子設計 / プラスメプシン / ビオチン

研究成果の概要

新規マラリア治療薬を開発するために、独自の非天然アミノ酸であるアロフェニルノルスタチンを利用して基質とは逆方向に結合するマラリア原虫プラスメプシンの阻害剤を合成した。標的が局在する酸性食胞へ集積させるために塩基性補助基を導入した既存の阻害剤は優れた抗マラリア活性を有するが、クロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫では阻害活性が大きく減弱した。そこで、クロロキンの化学構造の一部に類似する2-アミノエチルアミノ基を持たない塩基性補助基を導入したところ、耐性原虫に対して強力な阻害剤を獲得した。

研究成果

• [雑誌論文] Optimization of plasmepsin inhibitor by focusing on similar structural feature with chloroquine to avoid drug-resistant mechanism of Plasmodium falciparum. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takuya Miura, Koushi Hidaka, Yukiko Azai, Keisuke Kashimoto, Yuko Kawasaki, Shen-En Chen, Renato Ferreira de Freitas, Ernesto Freire, and Yoshiaki Kiso
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 24 号: 7 ページ: 1698-1701
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.02.051
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design of Biotinylated Allophenylnorstatine-Containing Peptidomimetics (2014)
  • 著者名/発表者名: Koushi Hidaka, Yoshiaki Kiso, and Yuko Tsuda
  • 雑誌名: Peptide Science 巻: 2013 ページ: 73-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lead optimization of allophenylnorstatine-containing inhibitors as therapeutic drug and application to peptidomimic protease probe. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koushi Hidaka, Motoyasu Adachi, Ryota Kuroki, Satoko Tokai, Kenichi Akaji, Yuko Tsuda, Yoshiaki Kiso
  • 雑誌名: PEPTIDES 巻: 2012
• [学会発表] ビオチン化阻害剤を利用するプロテアーゼ活性の新規検出法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 日高興士, 木曽良明, 津田裕子
  • 学会等名: 日本薬学会135年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Detection of pathogenic protease activity using inhibitor stripping by avidin binding competition: ISAC (2016)
  • 著者名/発表者名: Koushi Hidaka, Yoshiaki Kiso, Yuko Tsuda
  • 学会等名: The 8th Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences
  • 発表場所: Center for Leaning and Innovation Takeda Pharmaceutical Company, Ltd., Suita
  • 年月日: 2016-01-21
  • 国際学会
• [学会発表] 阻害剤を利用したHIVプロテアーゼ活性の検出 (2015)
  • 著者名/発表者名: 日高興士, 木曽良明, 津田裕子
  • 学会等名: 第29回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 東京ドームホテル、東京都
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] Activity detection of aspartic proteases using biotinylated inhibitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Koushi Hidaka, Yoshiaki Kiso, Yuko Tsuda
  • 学会等名: The 9th General Meeting of International Proteolysis Society
  • 発表場所: Golden Sans Hotel Conference Center, Peneng, Malysia
  • 年月日: 2015-10-04
  • 国際学会
• [学会発表] ビオチン化阻害剤を利用した結合プロテアーゼの酵素活性の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 日高興士、木曽良明、津田裕子
  • 学会等名: 第20回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: グランコート名古屋、名古屋市
  • 年月日: 2015-08-21
• [学会発表] ビオチン化PIの分子設計と活性HIVプロテアーゼの同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 日高興士, 亀岡正典, 木曽良明, 津田裕子
  • 学会等名: 第28回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-12-03 – 2014-12-05
• [学会発表] ビオチン化アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の開発研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 日高興士, 亀岡正典, 木曽良明, 津田裕子
  • 学会等名: 第19回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2014-08-08 – 2014-08-09
• [学会発表] ビオチン化HIVプロテアーゼ阻害剤の開発研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 日高興士, 亀岡正典, 木曽良明, 津田裕子
  • 学会等名: 第28回近畿エイズ研究会学術集会
  • 発表場所: 大阪市立総合医療センター（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-06-07
• [学会発表] ビオチン化アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を用いたHIVプロテアーゼ研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 日高興士, 亀岡正典, 木曽良明, 津田裕子
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本大学黒髪キャンパス（熊本市中央区）
• [学会発表] ビオチン化したアロフェニルノルスタチン含有阻害剤のHIVプロテアーゼ結合評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 日高興士, 木曽良明, 津田裕子
  • 学会等名: 第27回近畿エイズ研究会学術集会
  • 発表場所: 大阪府立公衆衛生研究所（大阪市東成区）
• [学会発表] ビオチン化したアロフェニルノルスタチン含有阻害剤の薬剤耐性HIVプロテアーゼ変異体に対する結合評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 日高興士, 安達基泰, 黒木良太, 木曽良明, 津田裕子
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第8年会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学（東京都文京区）
• [学会発表] 薬剤耐性ＨＩＶプロテアーゼに対するビオチン化阻害剤の結合評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 日高興士, 安達基泰, 黒木良太, 木曽良明, 津田裕子
  • 学会等名: 第18回日本病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
• [学会発表] Optimization of allophenylnorstatine-containing inhibitors as anti-infectious agents and protease probes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koushi Hidaka, Yuko Tsuda, Yoshiaki Kiso
  • 学会等名: The 8th General Meeting of International Proteolysis Society
  • 発表場所: Spier Estate (Cape Town, South Africa)
• [学会発表] Design of biotinylated allophenylnorstatine-containing peptidomimetics. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koushi Hidaka, Yuko Tsuda, Yoshiaki Kiso
  • 学会等名: 4th Asia-Pacific International Peptide Symposium, 50th Japanese Peptide Symposium
  • 発表場所: Hotel Hankyu Expo Park (Suita, Osaka)
• [備考] 情報の公表 - 教員総覧（薬学部）
  • URL: http://www.kobegakuin.ac.jp/information/public/teacher/pharmacy/hidaka.html
• [備考] 情報の公表 - 教員総覧(薬学部)
  • URL: http://www.kobegakuin.ac.jp/information/public/teacher/pharmacy/hidaka.html
• [産業財産権] ビオチン直接結合型タンパク質活性調節物質 (2015)
  • 発明者名: 日高興士、津田裕子
  • 権利者名: 学校法人神戸学院
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-153233
  • 出願年月日: 2015-08-03