多機能性酵素プラスミンに対する活性中心志向型阻害剤の分子設計

• 研究課題/領域番号: 25460164
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 神戸学院大学
• 研究代表者: 津田 裕子 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (10098478)
• 研究分担者: 日高 興士 神戸学院大学, 薬学部, 講師 (30445960)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2014年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2013年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: プラスミン / 阻害剤 / 活性部位指向型 / 炎症性疾患治療薬 / P1’ 残基 / P2残基 / 酵素選択性

研究成果の概要

プラスミン（PL)は線溶系の中心的酵素であり、その阻害剤は止血剤として使用されてきた。PLは線溶系以外の系の種々タンパク質を分解し、ガンの転移や浸潤、炎症性疾患に関わっていることが示唆されている。本研究で、我々はPL阻害剤がマウスにおける炎症を和らげ生存率を改善することを示した。また従来からあるPL阻害剤の構造を変換してより強力なPL阻害剤を得ることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Active site-directed plasmin inhibitors: Extension on the P2 residue. (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Hidaka, K. Gohda, N. Teno, K. Wanaka, Y. Tsuda.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 24 ページ: 545-553
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Design of plasmin inhibitors targeting the S1’subsite. (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Kusano, K. Hidaka, K. Gohda, N. Teno, K. Wanaka, Y. Tsuda
  • 雑誌名: Peptide Science 2015 巻: 2015 ページ: 143-144
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel type of plasmin inhibitors: Providing insight into P4 moiety and alternative scaffold to pyrrolopyrimidine. (2015)
  • 著者名/発表者名: N. Teno, K, Gohda, K. Wanaka, Y. Tsuda, M. Akagawa, E. Akiduki, M. Araki, Masuda A. Masuda, T. Otsubo, Y. Yamashita.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 23 号: 13 ページ: 3696-3704
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.04.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of plasmin attenuates murine acute graft-versus-host disease mortality by suppressing the matrix metalloproteinase-9-dependent inflammatory cytokine storm and effector cell trafficking. (2015)
  • 著者名/発表者名: A Sato, C Nishida, K Sato-Kusubata, M Ishihara, Y Tashiro, I Gritli, H Shimazu, S Munakata, H Yagita, K Okumura, Y Tsuda, Y Okada, A Tojo, H Nakauchi, S Takahashi, B Heissig and K Hattori
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 号: 1 ページ: 145-56
  • DOI: 10.1038/leu.2014.151
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of Plasmin Protects Against Colitis in Mice by Suppressing Matrix Metalloproteinase 9-Mediated Cytokine Release From Myeloid Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Munakata S, Tashiro Y, Nishida C, Sato A, Komiyama H, Shimazu H, Dhahri D, Salama Y, Eiamboonsert S, Takeda K, Yagita H, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Sakamoto K, Heissig B, Hattori K.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 148 号: 3 ページ: 565-78
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2014.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Study on the plasmin inhibitors: Replacement of the P2 and P1’ residues (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Hidaka K, Gohda K, Teno N, Wanaka K, Tsuda Y.
  • 雑誌名: Peptide Science 2014 巻: 2015 ページ: 209-210
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthetic substrates specific to activated plasmin can monitor the enzymatic functional status in situ in breast cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Gohda, K., Fujimori, K., Teno, N., Wanaka, K., and Tsuda, Y.
  • 雑誌名: Chem. Biol. Drug Des. 巻: 83 号: 1 ページ: 52-57
  • DOI: 10.1111/cbdd.12232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyrrolpyridine-inhibitors with hydantoin moiety as spacer can explore P4/S4 interaction on plasmin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Teno N, Gohda K, Wanaka K, Tsuda Y, Sueda T, Yamashita Y, Otsubo T.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 22 ページ: 2339-2352
  • 査読あり
• [学会発表] S1サブサイトを標的としたプラスミン阻害剤の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村本凌太郎、日高興士、合田圭吾、手納直規、和中敬子、津田裕子
  • 学会等名: 日本薬学会135年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Active site directed plasmin inhibitors: modification on P1’ residue (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Kusano, A. Suzuki, K. Hidaka, K. Gohda, N. Teno, K. Wanaka, Y. Tsuda
  • 学会等名: 7th International peptide symposium 2015
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2015-12-09
  • 国際学会
• [学会発表] 新規プラスミン阻害剤への展開：pyrrolopyrimidine scaffoldからbenzimidazole scaffoldへの変換 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下ユキコ, 合田圭吾, 大坪忠宗, 和中敬子, 津田裕子， 手納直規
  • 学会等名: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 幕張国際研修センター
  • 年月日: 2015-11-25
• [学会発表] Design of plasmin inhibitors targeting the S1’subsite (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Kusano, K. Hidaka, K. Gohda, N. Teno, K. Wanaka, Y. Tsuda
  • 学会等名: The 52nd Japanese Peptide Symposium
  • 発表場所: Hiratsuka
  • 年月日: 2015-11-16
• [学会発表] Structural studies on plasminogen activation and plasmin inhibition. (2015)
  • 著者名/発表者名: R.H.P. Law, A.J. Quek, G. Wu, P.J. Conroy, K Hidaka, T. T. Caradoc-Davies, Y Tsuda, J. C. Whisstock
  • 学会等名: The 9th General Meeting of International Proteolysis Society
  • 発表場所: Peneng, Malysia
  • 年月日: 2015-10-04
  • 国際学会
• [学会発表] The x-ray crystal structure of microplasmin with a small-molecular active site inhibitor PSI-112. (2015)
  • 著者名/発表者名: G. Wu, K. Hidaka, D. Jeevarajah, Y. Tsuda, J. C Whisstock, R.H.P. Law
  • 学会等名: The 9th General Meeting of International Proteolysis Society
  • 発表場所: Peneng, Malysia
  • 年月日: 2015-10-04
  • 国際学会
• [学会発表] 活性中心指向型プラスミン阻害剤の長鎖P1'残基導入による構造活性相関 (2015)
  • 著者名/発表者名: 草野真衣、日高興士、合田圭吾、手納直規、和中敬子、津田裕子
  • 学会等名: 第20回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-08-21
• [学会発表] Study on the plasmin inhibitors: Replacement of the P2 and P1’ residues (2014)
  • 著者名/発表者名: Ayako Suzuki, Koushi Hidaka, Keigo Gohda, Naoki Teno, Keiko Wanaka and Yuko Tsuda
  • 学会等名: The 51st Japanese Peptide Symposium
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2014-10-22 – 2014-10-24
• [学会発表] Development of active center-directed plasmin inhibitors (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Okada, Keiko Wanaka, Yuko Tsuda
  • 学会等名: 15th Akabori Conference/Japanese-German Symposium on Peptide Science
  • 発表場所: Boppard, Germany
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-10
• [学会発表] Plasmin specific inhibitors: Additional interaction at the S2/S3 and S’1 sites (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuko Tsuda, Koushi Hidaka, Keigo Gohda, Naoki Teno, Keiko Wanaka
  • 学会等名: 33rd European Peptide Symposium
  • 発表場所: Sofia, Bulgaria
  • 年月日: 2014-08-31 – 2014-09-05
• [学会発表] プラスミン(PL)選択的阻害剤を目指して～P1’残基の構造変換 (2014)
  • 著者名/発表者名: 前原いつか、松井千紗、村上弥生、日高興士、合田圭吾、手納直規、和中敬子、津田裕子
  • 学会等名: 第19回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 吹田、千里ライフサイエンスセンター
  • 年月日: 2014-08-08 – 2014-08-09
• [学会発表] P2残基置換によるプラスミン阻害剤の構造活性相関 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渥美沙紀、松井千紗、日高興士、合田圭吾、手納直規、和中敬子、津田裕子
  • 学会等名: 日本薬学会134年会
  • 発表場所: 熊本、熊本市総合体育館その他
• [学会発表] プラスミン(PL)選択的阻害剤を目指して～結合ポケットの比較からデザインする (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡部未奈子、日高興士、合田圭吾、手納直規、和中敬子、津田裕子
  • 学会等名: 第18回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 吹田、千里ライフサイエンスセンター
• [学会発表] 活性中心志向型プラスミン阻害剤の探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 津田裕子
  • 学会等名: 生命分子機能研究会２０１３学術集会
  • 発表場所: 長浜、長浜バイオ大学
  • 招待講演
• [学会発表] Search for plasmin specific inhibitors: Extension on the P2 residue (2013)
  • 著者名/発表者名: Atsumi S, Hidaka K, Gohda K, Teno N, Wanaka K, Tsuda Y
  • 学会等名: 4th Asia-Pacific International Peptide Symposium/50th Japanese Peptide Symposium
  • 発表場所: 吹田、ホテル阪急エキスポパーク
• [備考] 教員総覧
• [備考] 教員総覧
• [備考] 教員総覧