スフィンゴシン1-リン酸受容体修飾薬による房室伝導ブロックの発生機序の解明

• 研究課題/領域番号: 25460344
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 杉山 篤 東邦大学, 医学部, 教授 (60242632)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: スフィンゴシン1-リン酸 / フィンゴリモド / 房室伝導ブロック / Giタンパク / スフィンゴシン1-リン / fingolimod / 房室結節ブロック / 房室ブロック

研究成果の概要

スフィンゴシン1-リン酸受容体修飾薬による房室伝導ブロックの発生機序を検討するため、ハロセン麻酔モルモットモデルを作成し、スフィンゴシン1-リン酸受容体修飾薬であるフィンゴリモドを静脈内投与したところ、再現性をもって完全房室ブロックが誘発された。その機序を解明するために房室結節の膜標本を作製し、酵素的蛍光法を用いて薬理学的分析を行った。フィンゴリモドはアデニル酸シクラーゼ活性を濃度依存的に抑制した。スフィンゴシン1-リン酸受容体修飾薬は房室結節のS1P1受容体を介してGiタンパクを活性化することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Why can dl-sotalol prolong the QT Interval in vivo despite its weak inhibitory effect on hERG K+ channels in vitro? : electrophysiological and pharmacokinetic analysis with the halothane-anesthetized guinea-pig model (2016)
  • 著者名/発表者名: Katagi J, Nakamura Y, Cao X, Ohara H, Honda A, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Sugiyama A
  • 雑誌名: Cardiovasc Toxicol 巻: 16 号: 2 ページ: 138-146
  • DOI: 10.1007/s12012-015-9322-2
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antiviral drug vidarabine possessing cardiac type 5 adenylyl cyclase inhibitory property did not affect cardiohemodynamic or electrophysiological variables in the halothane-anesthetized dogs (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Nakamura Y, Cao X, Ohara H, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Nakazato Y, Sugiyama A
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 41 号: 1 ページ: 115-122
  • DOI: 10.2131/jts.41.115
  • NAID: 130005119778
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Feasible induction of coronary artery vasospasm occurred during cardiac catheterization in a microminipig (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsukura S, Nakamura Y, Ohara H, Cao X, Wada T, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Akasaka Y, Sugiyama A
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 巻: 78 ページ: 873-876
  • NAID: 130005154307
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of a prostagrandin EP4-receptor agonist ONO-AE1-329 on the left ventricular pressure-volume relationship in the halothane-anesthetized dogs (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda A, Nakamura Y, Ohara H, Cao X, Nomura H, Katagi J, Wada T, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Sugiyama A
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 775 ページ: 130-137
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2016.02.029
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Electropharmacological effects of amantadine on cardiovascular system assessed with J-Tpeak and Tpeak-Tend analysis in the halothane-anesthetized beagle dogs (2016)
  • 著者名/発表者名: Cao X, Nakamura Y, Wada T, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Sugiyama A
  • 雑誌名: J Toxicol Sci 巻: 41 ページ: 439-447
  • NAID: 130005152342
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intravenous administration of apomorphine does not induce long QT syndrome: experimental evidence from in vivo canine models (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nakamura Y, Cao X, Ohara H, Yamazaki Y, Murayama N, Sugiyama Y, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Yamazaki H, Sugiyama A
  • 雑誌名: Basic Clin Pharmacol Toxicol 巻: 116 号: 6 ページ: 468-475
  • DOI: 10.1111/bcpt.12343
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cardiohemodynamic and electrophysiological effects of a selective EP4 receptor agonist ONO-AE1-329 in the halothane-anesthetized dogs (2015)
  • 著者名/発表者名: Nomura H, Nakamura Y, Cao X, Honda A, Katagi J, Ohara H, Izumi-Nakaseko H, Satoh Y, Ando K, Sugiyama A
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 761 ページ: 217-225
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.06.012
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fluvoxamine by itself has potential to directly induce long QT syndrome at supra-therapeutic concentrations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki-Hashimoto Y, Nakamura Y, Ohara H, Cao X, Kitahara K, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Yamazaki H, Ikeda T, Yamazaki J, Sugiyama A
  • 雑誌名: The Journal of Toxicological Sciences 巻: 40 号: 1 ページ: 33-42
  • DOI: 10.2131/jts.40.33
  • NAID: 130004904019
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of selective IKr channel blockade by E-4031 on ventricular electro-mechanical relationship in the halothane-anesthetized dogs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Izumi-Nakaseko H, Nakamura Y, Cao X, Ohara H, Yamazaki Y, Ueda N, Ando K, Sugiyama A
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 740 ページ: 263-270
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.06.064
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Analysis of onset mechanisms of a sphingosine 1-phosphate receptor modulator fingolimod-induced atrioventricular conduction block and QT-interval prolongation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagi Y, Nakamura Y, Kitahara K, Harada T, Kato K, Ninomiya T, Cao X, Ohara H, Izumi-Nakaseko H, Suzuki K, Ando K, Sugiyama A
  • 雑誌名: Toxicology and applied pharmacology 巻: 16 号: 1 ページ: 39-47
  • DOI: 10.1016/j.taap.2014.09.006
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of pH on Nifekalant-Induced Electrophysiological Change Assessed in the Langendorff Heart Model of Guinea Pigs (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Kazusa, Yuji Nakamura, Yudai Watanabe, Kentaro Ando, Atsushi Sugiyama
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 124 号: 2 ページ: 153-159
  • DOI: 10.1254/jphs.13127FP
  • NAID: 130003391474
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of Testing Methods for Drug-Induced Repolarization Delay and Arrhythmias in an iPS Cell–Derived Cardiomyocyte Sheet: Multi-site Validation Study (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y., Matsuo J., Miyamoto N., Ojima A., Ando K., Kanda Y., Sawada K., Sugiyama A., Sekino Y.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 124 号: 4 ページ: 494-501
  • DOI: 10.1254/jphs.13248FP
  • NAID: 130003391508
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrophysiological effects of an anti-influenza drug oseltamivir on the guinea-pig atrium: comparison with those of pilsicainide (2013)
  • 著者名/発表者名: Akira Takahara, Sanae Suzuki, Mihoko Hagiwara, Shuhei Nozaki, Atsushi Sugiyama
  • 雑誌名: Biological & pharmaceutical bulletin 巻: 36 ページ: 1650-1652
  • NAID: 130004147313
  • 査読あり
• [学会発表] Current situation and future plan in Japanese activity of Kirishima Meeting (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Sugiyama
  • 学会等名: Safety Pharmacology Society, 15th annual meeting
  • 発表場所: プラハ、チェコ共和国
  • 年月日: 2015-10-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 薬物性不整脈 (2015)
  • 著者名/発表者名: 杉山篤
  • 学会等名: 第51回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: ホテル日航東京（東京都港区）
  • 年月日: 2015-07-18
  • 招待講演
• [学会発表] The current trends and issues on integrated cardiac safety. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama A
  • 学会等名: The 5th DIA cardiac safety workshop in Japan
  • 発表場所: KFCホール両国（東京都・墨田区）
  • 年月日: 2014-10-23
  • 招待講演
• [学会発表] Overview and raising issues. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama A
  • 学会等名: The 5th DIA cardiac safety workshop in Japan
  • 発表場所: KFCホール両国（東京都・墨田区）
  • 年月日: 2014-10-23
  • 招待講演
• [学会発表] 心房に対するオセルタミビルの電気生理学的作用：モルモット単離心房標本による検討
  • 著者名/発表者名: 萩原 美帆子, 鈴木 早苗, 野崎 修平, 杉山 篤, 高原 章
  • 学会等名: 第128回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 早稲田大学国際会議場、新宿区、東京都
• [学会発表] Aminodaroneおよびdronedaroneの心房・心室有効不応期に対する作用：bepridilおよびdl-sotalolとの比較
  • 著者名/発表者名: 小原 浩, 中村裕二, 本川佳幸, 山﨑有希子, 曹 新, 安東賢太郎, 池田隆徳, 杉山 篤
  • 学会等名: 第18回アミオダロン研究会
  • 発表場所: 経団連ホール、千代田区、東京都
• [学会発表] Azithromycinの血行動態および電気生理学的作用：ハロセン麻酔犬モデルでの評価
  • 著者名/発表者名: 小原 浩, 中村裕二, 安東賢太郎, 渡辺雄大, 曹 新, 山﨑有希子, 池田隆徳, 杉山 篤
  • 学会等名: 第30回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: リンクステーションホール青森、青森市、青森県
• [学会発表] Assessment of Testing Methods of the Drug-Induced Repolarization Delay and Arrythmias in an iPS-Derived Cardiomyocyte Sheet:Multi-Site Validation Study
  • 著者名/発表者名: 中村裕二, 松尾純子, 宮本憲優, 小島敦子, 安東賢太郎, 諫田泰成, 澤田光平, 杉山 篤, 関野祐子
  • 学会等名: 第5回日本安全性薬理研究会 学術年会
  • 発表場所: 東京大学、文京区、東京都
• [学会発表] 不整脈心電図の読み方
  • 著者名/発表者名: 杉山 篤
  • 学会等名: 第5回安全性薬理研究会 学術年会
  • 発表場所: 東京大学、文京区、東京都
  • 招待講演
• [学会発表] Effects of Selective Ikr Channel Blockade by E-4031 on Ventricular Electro-Mechanical Relationship in the Halothane-Anesthetized Dogs
  • 著者名/発表者名: 中瀬古寛子, 中村裕二, 曹 新, 小原 浩 ,山崎有希子, 上田直也, 安東賢太郎, 杉山 篤
  • 学会等名: 第5回安全性薬理研究会 学術年会
  • 発表場所: 東京大学、文京区、東京都
• [学会発表] 腎交感神経除去術の慢性房室ブロック犬の心血管系に対する作用：シルニジピンおよびアミオダロンとの比較
  • 著者名/発表者名: 小原 浩, 中村裕二, 曹 新, 横山浩史, 中瀬古寛子, 安東賢太郎, 村越伸行, 佐藤明, 青沼和隆, 高原章, 池田隆徳, 杉山 篤
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台市、宮城県
• [学会発表] アマンタジンの電気薬理学的作用：ハロセン麻酔犬モデルでの評価
  • 著者名/発表者名: 曹 新, 中村裕二, 小原 浩, 山﨑有希子, 中瀬古寛子, 安東賢太郎, 杉山 篤
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台市、宮城県
• [学会発表] E-4031の電気生理学的特徴および催不整脈作用の評価：ハロセン麻酔および慢性房室ブロック犬モデルでの検討
  • 著者名/発表者名: 中瀬古（泉）寛子, 中村 裕二, 曹 新, 上田直也, 小原 浩, 山崎有希子, 安東賢太郎, 杉山 篤
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台市、宮城県
• [学会発表] オセルタミビルは高頻度刺激により誘発された心房細動を抑制する：ラット動静脈瘻心拡大モデルを用いた検討
  • 著者名/発表者名: 灘 みづき, 相本 恵美, 八木 啓太, 江沢 亜耶, 杉山 篤, 高原 章
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台市、宮城県
• [図書] 動物の心電図・心エコー・血圧・病理学検査 増補改訂版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉山 篤, 中村裕二
  • 出版者: 丸善出版
• [備考] 東邦大学 教育・研究業績データベース
  • URL: http://gyoseki.toho-u.ac.jp/thuhp/KgApp?kozac=22002900&year=2015