A20によるcIAP1制御の分子機構と疾患発症における意義

• 研究課題/領域番号: 25460356
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 山口 憲孝 千葉大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (80399469)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: シグナル伝達 / ユビキチン / アポトーシス / TNF

研究成果の概要

A20はN末端のOTUドメインとC末端側の７つのzinc finger motif (ZnF)より構成され、OTUドメインを介して脱ユビキチン化酵素として働く一方で、４番目のZnFを介してユビキチン結合酵素としても働く。A20はこれらの酵素活性依存的な機構により転写因子NF-κBを抑制すると考えられている。本研究では、A20が７番目のZnF (ZnF7) を介して別のユビキチン結合酵素cIAP1の制御を行いNF-κBの活性化や細胞死抑制を導くことを明らかにした。ZnF7はBリンパ腫において高頻度に変異が認められることから、cIAP1制御の破綻が疾患発症に寄与していると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Fyn accelerates M phase progression by promoting the assembly of mitotic spindle microtubules. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mai Okamoto, Yuji Nakayama, Ayana Kakihana, Ryuzaburo Yuki, Noritaka Yamaguchi, and Naoto Yamaguchi.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: 117 号: 4 ページ: 894-903
  • DOI: 10.1002/jcb.25373
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Src family kinases maintain the balance between replication stress and the replication checkpoint (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahito Miura, Yasunori Fukumoto, Mariko Morii, Takuya Honda, Noritaka Yamaguchi, Yuji Nakayama andNaoto Yamaguchi
  • 雑誌名: Cell Biology International 巻: 40 号: 1 ページ: 16-26
  • DOI: 10.1002/cbin.10517
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] c-Abl-mediated tyrosine phosphorylation of JunB is required for Adriamycin-induced expression of p21. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Yamaguchi, Ryuzaburo Yuki, Sho Kubota, Kazumasa Aoyama, Takahisa Kuga, Yuuki Hashimoto, Takeshi Tomonaga, and Naoto Yamaguchi.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 471 号: 1 ページ: 67-77
  • DOI: 10.1042/bj20150372
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The seventh zinc finger motif of A20 is required for the suppression of TNF-α-induced apoptosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Yamaguchi and Naoto Yamaguchi.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 589 号: 2 ページ: 1369-1375
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.08.019
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Visualization of RelB expression and activation at the single-cell level during dendritic cell maturation in Relb-Venus knock-in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Takao Seki, Mami Yamamoto, Yuu Taguchi, Maki Miyauchi, Noritaka Yamaguchi, Jin Gohda, Taishin Akiyama, Jun-ichiro Inoue
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 158 ページ: 485-495
  • DOI: 10.1093/jb/mvv064
  • NAID: 40020683863
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] c-Abl induces stabilization of histone deacetylase 1 (HDAC1) in a kinase activity-dependent manner. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazumasa Aoyama, Noritaka Yamaguchi, Ryuzaboro Yuki, Mariko Morii, Sho Kubota, Kensuke Hirata, Kohei Abe, Takuya Honda, Takahisa Kuga, Yuuki Hashimoto, Takeshi Tomonaga, and Naoto Yamaguchi
  • 雑誌名: Cell Biology International 巻: 39 号: 4 ページ: 446-456
  • DOI: 10.1002/cbin.10413
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of Zinc-finger protein 777 (ZNF777) inhibits proliferation at low cell density through down-regulation of FAM129A. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki, R., Aoyama, K., Kubota, S., Yamaguchi, N.-t., Kubota, S.-i., Hasegawa, H., Morii, M., Huang, X., Liu, K., Williams, R., Fukuda, M.N., and Yamaguchi, N.
  • 雑誌名: J. Cell. Biochem. 巻: in press 号: 6 ページ: 954-968
  • DOI: 10.1002/jcb.25046
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tropomodulin 1 expression driven by NF-kB enhances breast cancer growth. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito-Kureha, T., Koshikawa, N., Yamamoto, M., Semba, K., Yamaguchi, N., Yamamoto, T., Seiki, M. and Inoue, J.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 75 号: 1 ページ: 62-72
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-3455
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role for tyrosine phosphorylation of A-kinase anchoring protein 8 (AKAP8) in its dissociation from chromatin and the nuclear matrix. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sho Kubota, Mariko Morii, Ryuzaburo Yuki, Noritaka Yamaguchi, Hiromi Yamaguchi, Kazumasa Aoyama, Takahisa Kuga, Takeshi Tomonaga, and Naoto Yamaguchi
  • 雑誌名: Jounal of Biological Chamistry 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Imatinib inhibits inactivation of the ATM/ATR signaling pathway and recovery from Adriamycin/doxorubicin-induced DNA damage checkpoint arrest. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mariko Morii, Yasunori Fukumoto, Sho Kubota, Noritaka Yamaguchi, Yuji Nakayama, and Naoto Yamaguchi
  • 雑誌名: Cell Biology International 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 923-932
  • DOI: 10.1002/cbin.10460
  • 査読あり
• [雑誌論文] The seventh zinc finger motif of A20 is required for the suppression of TNF-α-induced apoptosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Yamaguchi and Naoto Yamaguchi
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Src family kinases promote silencing of ATR-Chk1 signaling in termination of DNA damage (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasunori Fukumoto, Mariko Morii, Takahito Miura, Sho Kubota, Kenichi Ishibashi, Takuya Honda, Aya Okamoto, Noritaka Yamaguchi, Atsushi Iwama, Yuji Nakayama, Naoto Yamaguchi
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: in press 号: 18 ページ: 12313-12329
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.533752
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the pre-replication complex is blocked by mimosine through reactive oxygen species-activated ATM without DNA damage (2014)
  • 著者名/発表者名: Shoichi Kubota, Yasunori Fukumoto, Kenichi Ishibashi, Shuhei Soeda, Sho Kubota, Ryuzaburo Yuki, Yuji Nakayama, Kazumasa Aoyama, Noritaka Yamaguchi, and Naoto Yamaguchi
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 289 号: 9 ページ: 5730-5746
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.546655
  • 査読あり
• [雑誌論文] v-Src inhibits the interaction between Rad17 and Rad9 and induces replication fork collapse. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto, Y., Miura, T., Morii, M., Kubota, S., Honda, T., Kubota, S.-i., Morinaga, T., Yamaguchi, N.-t., Nakayama, Y., and Yamaguchi, N.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 450 号: 1 ページ: 885-890
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.06.078
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of Lyn tyrosine kinase through decreased membrane cholesterol levels during a change in its membrane distribution upon cell detachment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takao Morinaga, Kohei Abe, Yuji Nakayama, Noritaka Yamaguchi, Naoto Yamaguchi
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 号: 38 ページ: 26327-26343
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.580001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lyn tyrosine kinase promotes silencing of ATM-dependent checkpoint signaling during recovery from DNA double-strand breaks. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto, Y., Kuki, K., Morii, M., Miura, T., Honda, T., Ishibashi, K., Hasegawa, H., Kubota, S., Ide, Y., Yamaguchi, N.-t., Nakayama, Y., and Yamaguchi, N.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 452 号: 3 ページ: 542-547
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.08.113
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Apoptotic activities of the extract from Moringa oleifera leaves on human HCT116 colon cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jintana Tragulpakseerojn, Ryuzaboro Yuki, Takuya Honda, Mariko Morii, Auayporn Apirakaramwong, Noritaka Yamaguchi, Perayot Pamonsinlapatham, and Naoto Yamaguchi
  • 雑誌名: Fundamental Toxicological Sciences 巻: 1 ページ: 143-149
  • NAID: 130005083347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cdk1-mediated phosphorylation of human ATF7 at Thr-51 and Thr-53 promotes cell-cycle progression into M phase. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Hasegawa, Ken-ichi Ishibashi, Sho-ichi Kubota, Chihiro Yamaguchi, Ryuzaboro Yuki, Haruna Nakajo, Richard Eckner, Noritaka Yamaguchi, Kazunari K. Yokoyama, and Naoto Yamaguchi
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 12 ページ: e116048-e116048
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0116048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of A20 in the molecular switch that activates the non-canonical NF-κB pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, N
  • 雑誌名: Sci. Rep 巻: 3 号: 1 ページ: 2568-2568
  • DOI: 10.1038/srep02568
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-κB non-cell-autonomously regulates cancer stem cell populations in the basal-like breast cancer subtype. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, M
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 4 号: 1 ページ: 2299-2299
  • DOI: 10.1038/ncomms3299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formation of long and winding nuclear F-actin bundles by nuclear c-Abl tyrosine kinase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoyama K., Yuki R., Horiike Y., Kubota S., Yamaguchi N., Morii M., Ishibashi K., Nakayama Y., Kuga T., Hashimoto Y., Tomonaga T, and Yamaguchi N.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 319 号: 20 ページ: 3251-68
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2013.09.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of KRAB-associated Protein 1 (KAP1) at Tyr-449, Tyr-458, and Tyr-517 by Nuclear Tyrosine Kinases Inhibits the Association of KAP1 and Heterochromatin Protein 1alpha (HP1alpha) with Heterochromatin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota, S., Fukumoto, Y., Aoyama, K., Ishibashi, K., Yuki, R., Morinaga, T., Honda, T., Yamaguchi, N., Hashimoto, Y., Kuga, T., Tomonaga T, and Yamaguchi, N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288, 号: 24 ページ: 17871-17883
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.437756
  • 査読あり
• [学会発表] c-AblはFOXA1のチロシンリン酸化を介してエストロゲンシグナルを増強する. (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴崎美里, 山口憲孝, 久保田 翔, 青山和正, 中條暖奈, 山口弘美, 山口直人.
  • 学会等名: 第136回日本薬学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] 乳がんの上皮間葉転換（EMT）におけるFOXA1の機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 安斎絵里菜, 柴崎美里, 山田千愛, 森井真理子, 平田健介, 帶刀 隆, 岩澤脩斗, 阿蘇拓也, 山口憲孝, 山口直人.
  • 学会等名: 第136回日本薬学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] Search for a tyrosine-phosphorylated protein involved in Src-mediated antiapoptosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morii, M., Kubota, S., Honda, T., Aoyama, K., Yuki, R., Kometani, S., Yamaguchi, N.-t.,and Yamaguchi, N.
  • 学会等名: Gordon Research Seminar on DNA Damage, Mutation and Cancer
  • 発表場所: Ventura, USA
  • 年月日: 2016-03-13
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of tyrosine phosphorylation of the pioneer transcription factor FoxA1 in the estrogen signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, N.-t., Shibazaki, M., Yamada, C., Anzai, R., and Yamaguchi, N.
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology, Nuclear Receptors
  • 発表場所: Snowbird, USA
  • 年月日: 2016-01-13
  • 国際学会
• [学会発表] Src型チロシンキナーゼによる紡錘体安定化分子HURPの局在制御. (2015)
  • 著者名/発表者名: 平田健介, 山口憲孝, 森井真理子, 米谷詩織, 榎本杏子, 佐藤里香, 武田祐美, 山口直人.
  • 学会等名: 第14回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2015
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2015-09-13
• [学会発表] ユビキチン化修飾酵素A20はユビキチン結合酵素cIAP1を介してNF-kappaBと細胞死を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口憲孝, 山口直人
  • 学会等名: 第135回日本薬学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] c-Ablの新規核内基質の同定とDNA損傷応答への関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山口憲孝, 久保田 翔, 幸 龍三郎, 青山和正, 山口直人
  • 学会等名: 第37回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-26 – 2014-11-28
• [学会発表] The ubiquitin-editing enzyme A20 regulates NF-κB and cell death pathways through regulation of the ubiquitin E3 ligase cIAP1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Yamaguchi, Kazumasa Aoyama, Nozomi Fujiwara, Ryuzaburo Yuki, Sho Kubota, Naoto Yamaguchi.
  • 学会等名: Keystone Symposia, The Chemistry and Biology of Cell Death
  • 発表場所: Santa Fe, NM, USA
• [学会発表] A20の7番目のZinc fingerモチーフはTNFによるアポトーシスの抑制に必要である. (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口憲孝, 柴崎美里, 藤原 希, 本田拓也, 幸 龍三郎, 青山和正, 山口直人.
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸