GVHDに伴う液性免疫不全機序の解明

• 研究課題/領域番号: 25460491
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 上羽 悟史 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00447385)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 移植免疫 / 造血幹細胞移植 / GVHD / 液性免疫 / リンパ節 / 免疫 / 免疫不全 / 移植 / 造血幹細胞

研究成果の概要

同種造血幹細胞移植後に遷延する液性免疫不全の発症機序を解析した。マウス同種造血幹細胞移植モデルにおいて、ドナーCD8+ T細胞依存的にGVHDを発症したマウスでは、リンパ節が重度に萎縮し、皮下および経口免疫に対する液性免疫が重度に抑制された。GVHD誘導マウスでは、移植早期にリンパ節細網線維芽細胞がFasL依存的に傷害されており、これを阻害することでリンパ節GVHDが軽減出来た。CD8+ T細胞の除去またはFasLの阻害により、リンパ節GVHDと液性免疫不全を予防できると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Cigarette Smoke Delays Regeneration of the Olfactory Epithelium in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueha R, Ueha S, Sakamoto T, Kanaya K, Suzukawa K, Nishijima H, Kikuta S, Kondo K, Matsushima K, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Neurotox Res. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Damage to Olfactory Progenitor Cells Is Involved in Cigarette Smoke-Induced Olfactory Dysfunction in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueha R, Ueha S, Kondo K, Sakamoto T, Kikuta S, Kanaya K, Nishijima H, Matsushima K, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 186 号: 3 ページ: 579-586
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.11.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Local fibroblast proliferation but not influx is responsible for synovial hyperplasia in a murine model of rheumatoid arthritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Matsuo, Fumitaka Mizoguchi, Tetsuya Saito, Kimito Kawahata, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima, Yutaka Inagaki, Nobuyuki Miyasaka, and Hitoshi Kohsaka
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 470 号: 3 ページ: 504-509
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A combination of mitochondrial oxidative stress and excess fat/calorie intake accelerates steatohepatitis by enhancing hepatic CC chemokine production in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Moro T, Nakao S, Sumiyoshi H, Ishii T, Miyazawa M, Ishii N, Sato T, Iida Y, Okada Y, Tanaka M, Hayashi H, Ueha S, Matsushima K, Inagaki Y
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 号: 1 ページ: e0146592-e0146592
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0146592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced supply of monocyte-derived macrophages leads to a transition from nodular to diffuse lesions and tissue cell activation in silica-induced pulmonary fibrosis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki Shichino, Jun Abe, Satoshi Ueha, Mikiya Otsuji, Tatsuya Tsukui, Mizuha Kosugi-Kanaya, Francis HW Shand, Shin-ichi Hashimoto, Hiroshi I. Suzuki, Teppei Morikawa, Yutaka Inagaki, and Kouji Matsushima:
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 185 号: 11 ページ: 2923-2938
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.07.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intratracheal cell transfer demonstrates the profibrotic potential of resident fibroblasts in pulmonary fibrosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: TatsuyaTsukui, Satoshi Ueha, Shigeyuki Shichino, Yutaka Inagaki, and Kouji Matsushima:
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 185 号: 11 ページ: 2939-2948
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.07.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Robust anti-tumor effects of combined anti-CD4 depleting antibody and anti-PD-1/PD-L1 immune checkpoint antibody treatment in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueha S, Yokochi S, Ishiwata Y, Ogiwara H, Chand K, Nakajima T, Hachiga K, Shichino S, Terashima Y, Toda E, Shand FH, Kakimi K, Ito S, Matshushima K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adventitial CXCL1/G-CSF expression in response to acute aortic dissection triggers local neutrophil recruitment and activation leading to aortic rupture. (2015)
  • 著者名/発表者名: Anzai A, Shimoda M, Endo J, Kohno T, Katsumata Y, Matsuhashi T, Yamamoto T, Ito K, Yan X, Shirakawa K, Shimizu-Hirota R, Yamada Y, Ueha S, Shinmura K, Okada Y, Fukuda K, Sano M.
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 116 号: 4 ページ: 612-623
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.304918
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of lymph node fibroblastic reticular cells and high endothelial cells is associated with humoral immunodeficiency in mouse graft-versus-host disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suenaga, F., Ueha, S., Abe, J., Kosugi-Kanaya, M., Wang, Y., Yokoyama, A., Shono, Y., Shand, F. H., Morishita, Y., Kunisawa, J., Sato, S., Kiyono, H. and Matsushima, K.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 194(1) 号: 1 ページ: 398-406
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1401022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytotoxic T lymphocytes block tumor growth both by lytic activity and IFN-γ-dependent cell cycle arrest. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Hosoi A, Ueha S, Abe J, Fujieda N, Tomura M, Maekawa R, Matsushima K, Ohara O, Kakimi K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 3 号: 1 ページ: 26-36
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-14-0098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tracking and quantification of dendritic cell migration and antigen trafficking between the skin and lymph nodes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomura M, Hata A, Matsuoka S, Shand FH, Nakanishi Y, Ikebuchi R, Ueha S, Tsutsui H, Inaba K, Matsushima K, Miyawaki A, Kabashima K, Watanabe T, Kanagawa O.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 6030-6030
  • DOI: 10.1038/srep06030
  • NAID: 120005749847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lymph Node Stromal Cells Negatively Regulate Antigen-Specific CD4+ T Cell Responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe J, Shichino S, Ueha S, Hashimoto S, Tomura M, Inagaki Y, Stein JV, Matsushima K.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 193 号: 4 ページ: 1636-1644
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302946
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tracking of intertissue migration reveals the origins of tumor-infiltrating monocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shand FH, Ueha S, Otsuji M, Koid SS, Shichino S, Tsukui T, Kosugi-Kanaya M, Abe J, Tomura M, Ziogas J, Matsushima K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 巻: 111 号: 21 ページ: 7771-7776
  • DOI: 10.1073/pnas.1402914111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adoptive cytotoxic T lymphocyte therapy triggers a counter-regulatory immunosuppressive mechanism via recruitment of myeloid-derived suppressor cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosoi A, Matsushita H, Shimizu K, Fujii SI, Ueha S, Abe J, Kurachi M, Maekawa R, Matsushima K, Kakimi K.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 134 号: 8 ページ: 1810-22
  • DOI: 10.1002/ijc.28506
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone Marrow Graft-versus-Host Disease: Evaluation of Its Clinical Impact on Disrupted Hematopoiesis after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Souichi Shiratori, Mizuha Kosugi-Kanaya, Satoshi Ueha, Junichi Sugita1, Akio Shigematsu, Takeshi Kondo, Daigo Hashimoto, Katsuya Fujimoto, Tomoyuki Endo, Mitsufumi Nishio, Satoshi Hashino, Yoshihiro Matsuno, Kouji Matsushima, Junji Tanaka, Masahiro Imamura, Takanori Teshima
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 20 号: 4 ページ: 495-500
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.12.568
  • NAID: 120005427744
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Specific Antibody in IV Immunoglobulin for Postsplenectomy Sepsis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Nakamura, Kent Doi, Koji Okamoto, Syunnya Arai, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima, Susumu Nakajima, Naoki Yahagi, Eisei Noiri
  • 雑誌名: Crit Care Med 巻: 41 号: 8 ページ: e163-e170
  • DOI: 10.1097/ccm.0b013e318287f1de
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota (2013)
  • 著者名/発表者名: Koji Atarashi, Takeshi Tanoue, et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 500 号: 7461 ページ: 232-236
  • DOI: 10.1038/nature12331
  • 査読あり
• [雑誌論文] Qualitative Rather than Quantitative Changes Are Hallmarks of Fibroblasts in Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Tsukui, Satoshi Ueha, Jun Abe, Shin-ichi Hashimoto, Shigeyuki Shichino, Takeshi Shimaoka, Francis H. W. Shand, Yasuka Arakawa, Kenshiro Oshima, Masahira Hattori, Yutaka
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 3 号: 3 ページ: 758-773
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.06.005
  • 査読あり
• [学会発表] Anti-CD4 depleting mAb improves costimulatory signals and cytokine microenvironments in the tumor draining lymph node (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Haru Ogiwara, Shoji Yokochi, Yoshiro Ishiwata, Kazuhiro Kakimi, Satoru Ito, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 第44回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌、北海道）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Robust anti-tumor effects of combined anti-CD4 depleting antibody and anti-PD-L1 antibody treatment in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Shoji Yokochi, Yoshiro Ishiwata, Satoru Ito, Yuya Terashima, Kazuhiro Kakimi, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋、愛知）
  • 年月日: 2015-10-05
• [学会発表] Robust anti-tumor CD8+ T cell responses elicited by the anti-CD4 depleting antibody therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: atoshi Ueha, Haru Ogiwara, Shoji Yokochi, Yoshiro Ishiwata, Krishant Chand, Kazuhiro Kakimi, Satoru Ito, Kouji Matsushima
  • 学会等名: International Conference of Cancer Immunotherapy and Macrophages
  • 発表場所: Ion International Research center, Tokyo, Japan
  • 年月日: 2015-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] 慢性移植片対宿主病が骨髄造血微小環境に及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上羽 悟史、小杉 瑞葉、須藤 直人、王泳、松島 綱治
  • 学会等名: 第1回日本骨免疫学会
  • 発表場所: ホテルブリーズベイマリーナ（宮古島、沖縄）
  • 年月日: 2015-06-30
• [学会発表] Loss of lymph node fibroblastic reticular cells and high endothelial cells underlies humoral immunodeficiency in mouse GVHD. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Fumiko Suenaga, Jun Abe, Mizuha Kosugi, Yusuke Shono, Jun Kunisawa, Shintaro Sato, Hiroshi Kiyono, Kouji Matsushima.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府、京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] 担癌マウスにおける腫瘍浸潤マクロファージの起源：脾臓および骨髄由来単球の動態. (2014)
  • 著者名/発表者名: 上羽悟史、Francis Shand、津久井達也、七野成之、戸村道夫、松島綱治.
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 万国津梁館（沖縄県、名護市）
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [学会発表] Tracking of inter-tissue migration reveals the origins of tumor-infiltrating monocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Francis Shand, Mikiya Otsuji, Shigeyuki Shichino, Tatsuya Tsukui, Mizuha Kosugi, Jun Abe, Michio Tomura, Kouji Matsushima.
  • 学会等名: The 22th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages.
  • 発表場所: 神戸商工会議所（兵庫県、神戸市）
  • 年月日: 2014-06-02 – 2014-06-03
• [学会発表] 骨髄GVHDにおける間葉系細胞障害の細胞・分子機序 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上羽悟史、小杉瑞葉、王泳、横山顕大、朝比奈晏那、松島綱治
  • 学会等名: 第34回日本炎症・再生医学
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都
  • 招待講演
• [学会発表] Population dynamics of spleen- and bone marrow-pool monocytes in tumor-bearing mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha
  • 学会等名: The 21th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: 都市センターホテル、東京
  • 招待講演
• [学会発表] Population dynamics of spleen- and bone marrow-pool monocytes in tumor-bearing mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Francis HW Shand, Mizuha Kosugi, Shigeyuki Shichino, Takeshi Shimaoka, Tatsuya Tsukui, Jun Abe, Michio Tomura, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉
• [備考] 東京大学大学院医学系分子予防医学教室ホームページ
  • URL: http://www.prevent.m.u-tokyo.ac.jp/
• [備考] 東京大学医学部・大学院医学研究科・分子予防医学教室ホームページ
  • URL: http://www.prevent.m.u-tokyo.ac.jp/
• [備考] 東京大学分子予防医学教室ホームページ
  • URL: http://www.prevent.m.u-tokyo.ac.jp/