カゼインキナーゼ1シグナル伝達系をターゲットにした難治性疼痛治療戦略

• 研究課題/領域番号: 25460723
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 疼痛学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 栗原 崇 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (60282745)
• 連携研究者: 萩原 正敏 京都大学, 大学院医学研究科, 教授 (10208423) ; 吉村 惠 熊本保健科学大学, 大学院保健学研究科, 教授 (10140641)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 神経障害性疼痛 / 炎症性疼痛 / 脊髄 / リン酸化酵素 / vacuolar-ATPase / Wntシグナル / 難治性疼痛 / カゼインキナーゼ 1 / ケミカルバイオロジー / 霊長類疼痛モデル / カゼインキナーゼ1

研究成果の概要

新規鎮痛薬開発ターゲットとして、脊髄および感覚神経に発現するカゼインキナーゼ1 (CK1) 情報伝達系に着目し、その候補としてvacuolar-ATPase (vATPase)、およびWnt3a情報伝達系の可能性を評価した。その結果、vATPase阻害薬(バフィロマイシンA1)の脊髄くも膜下腔投与は、神経障害性疼痛の発症を抑制し、一方、Wnt3aくも膜下腔投与は、機械的疼痛を惹起した。また、CK1阻害薬のスクリーニング系を新たに構築し、新規CK1阻害薬を複数見出した。マウス疼痛行動に対するこれら阻害薬候補化合物の効果を検討したところ、良好な鎮痛効果を発揮する化合物が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Pituitary and adenylate cyclase-activating polypeptode type 1 receptor signaling evokes long-lasting nociceptive behavior through the activation of spinal astrocytes in mice， (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohnou T, Yokai M, Hasegawa-Moriyama M, Shimizu T, Inoue K, Kambe Y, Kanmura Y, Miyata A
  • 雑誌名: Journal of Phamacological Sciences 巻: 1 号: 4 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2016.01.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spinal astrocyteic activation contribites to both induction and maintenance of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptyde type 1 receptor-induced long-lasting mechanical allodynia in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Yokai, Takashi Kurihara, Atsuro Miyata
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 12 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1177/1744806916646383
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 電位依存性Na+チャネル最前線 (2016)
  • 著者名/発表者名: 栗原 崇
  • 雑誌名: Practice of Pain Management (In Press) 巻: 7 ページ: 1-8
• [雑誌論文] 脊髄痛覚伝達における遊離脂肪酸受容体GPR40/FFAR1の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 栗原 崇、宮田 篤郎
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 146 号: 6 ページ: 309-314
  • DOI: 10.1254/fpj.146.309
  • NAID: 130005129755
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Attenuation of inflammatory and neuropathic pain behaviors in mice through activation of free fatty acid receptor GPR40 (2015)
  • 著者名/発表者名: Karki P., Kurihara T., Nakamachi T., Watanabe J., Asada T., Oyoshi T., Shioda S., Yoshimura M., Arita K., Miyata A
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 11: 6 ページ: 1-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alleviation of behavioral hypersensitivity in mouse models of inflammatory pain with two structurally different casein kinase 1 (CK1) inhibitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Sakurai E, Toyomoto M, Kii I, Kawamoto D, Asada T, Tanabe T, Yoshimura M, Hagiwara M, Miyata A.
  • 雑誌名: Mol Pain. 巻: 10 ページ: 17-17
  • DOI: 10.1186/1744-8069-10-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development and pharmacological verification of a new mouse model of central post-stroke pain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanada T, Kurihara T, Tokudome M, Tokimura H, Arita K, Miyata A.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 78 ページ: 72-80
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.09.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide type 1 receptor (PAC1) gene is suppressed by transglutaminase 2 activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miura, A., Kambe, Y., Inoue, K., Tatsukawa, H., Kurihara, T., Griffin, M., Kojima, S. & Miyata, A.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 288 号: 45 ページ: 32720-32730
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.452706
  • 査読あり
• [学会発表] PACAP-PAC1受容体を介した脊髄アストロサイト活性化は長期機械的アロディニアの誘発および維持両者に寄与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 用皆正文、栗原 崇、宮田篤郎
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 脊髄アストロサイト－ニューロン乳酸シャトルはPACAP誘発長期機械的アロディニア発症に寄与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 神戸悠輝、栗原 崇、用皆正文、前田辰則、高﨑一朗、宮田篤郎
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 脊髄Cyr61はPACAPおよびMaxadilan誘導性の長期アロディニア反応に関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 前田辰則、中西秀行、用皆正文、宮田篤郎、栗原崇、髙﨑一朗
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 新規鎮痛薬の開発を目指したPAC1受容体アンタゴニストの創出と薬理学的評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡辺藍，岡田卓哉，福地 守，合田浩明，栗原 崇，宮田 篤郎，豊岡尚樹，髙﨑 一朗
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 新規鎮痛薬の開発を目指したPAC1受容体アンタゴニストの創出と薬理学的評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡辺藍，岡田卓哉，福地 守，合田浩明，栗原 崇，宮田 篤郎，豊岡尚樹，髙﨑 一朗
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第127回例会
  • 発表場所: 富山大学杉谷キャンパス(富山県富山市)
  • 年月日: 2015-11-15
• [学会発表] 脳卒中後疼痛モデルマウスにおける情動行動解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 貞村 祐子, 栗原 崇, 花田 朋子, 平野 宏文, 時村 洋, 宮田 篤郎, 有田 和徳
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第74回学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌 (北海道札幌市)
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] Spinal PACAP-PAC1 signaling induces long-lasting mechanical allodynia by astroglial activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyata, A, Yokai, M., Onou, T., Kambe Y., Takasaki I., Kurihara, T
  • 学会等名: 12th international symposium on VIP/PACAP and related peptides
  • 発表場所: Cappadocia, Turkey
  • 年月日: 2015-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] PACAPおよびMaxadilan誘導性の長期アロディニア反応における脊髄Cyr61の関与に関する研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 前田辰則，中西秀行 ，栗原崇 ，宮田篤郎 ，髙﨑一朗
  • 学会等名: 第66回日本薬理学会北部部会
  • 発表場所: 富山国際会議場(富山県富山市)
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] 下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドによるアストロサイトのグリコーゲン代謝活性化に関する薬理学的研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中島優、神戸悠輝、栗原崇、宮田篤郎
  • 学会等名: 鹿児島神経科学研究会 第6回研究発表会
  • 発表場所: 鹿児島大学工学部・情報工学科棟1階(鹿児島県鹿児島市)
  • 年月日: 2015-08-08
• [学会発表] PACAP-PAC1受容体シグナル活性化は脊髄アストロサイト活性化により長期機械的アロディニアを誘発する (2015)
  • 著者名/発表者名: 用皆正文, 栗原崇, 宮田篤郎
  • 学会等名: 第8回トランスポーター研究会九州部会
  • 発表場所: 鹿児島大学医学部鶴陵会館（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2015-07-18
• [学会発表] 下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドによるアストロサイトのグリコーゲン代謝活性化に関する薬理学的研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 神戸悠輝、中島優、栗原崇、宮田篤郎
  • 学会等名: 第8回トランスポーター研究会九州部会
  • 発表場所: 鹿児島大学医学部鶴陵会館（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2015-07-18
• [学会発表] PACAP および Maxadilan 誘導性の長期アロディニア反応における 脊髄 Cyr61の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 前田 辰則，中西 秀行，栗原 崇，宮田 篤郎，髙﨑 一朗
  • 学会等名: フォーラム富山「創薬」第41回研究会
  • 発表場所: オークスカナルパークホテル富山（富山県富山市)
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] PAC1受容体アンタゴニストの創出と薬理学的評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡辺藍，栗原 崇，宮田 篤郎，豊岡尚樹，髙﨑 一朗
  • 学会等名: フォーラム富山「創薬」第41回研究会
  • 発表場所: オークスカナルパークホテル富山（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] 遊離中/長鎖脂肪酸受容体GPR40/FFAR1の脊髄痛覚伝達における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 栗原崇、カルキ・プラサンナ、中町智哉、渡邊潤、朝田俊秀、大吉達樹、塩田清二、吉村惠、有田和徳、宮田篤郎
  • 学会等名: 第12回GPCR研究会
  • 発表場所: 日本科学未来館 （東京都江東区）
  • 年月日: 2015-05-15
• [学会発表] 脊髄内PACAP-PAC1受容体シグナルはアストロサイト活性化を介して長期機械的アロディニアを誘発する (2015)
  • 著者名/発表者名: 用皆正文、栗原崇、神戸悠輝、高﨑一朗、宮田篤郎
  • 学会等名: 第12回GPCR研究会
  • 発表場所: 日本科学未来館（東京都江東区）
  • 年月日: 2015-05-15
• [学会発表] 脊髄におけるPACAP特異的受容体の刺激はアストロサイト活性化を介して長期機械的アロディニア反応を誘発する (2015)
  • 著者名/発表者名: 用皆正文、栗原崇、神戸悠輝、高﨑一朗、宮田篤郎
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋 (名古屋国際会議場)
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] イントロダクション (第88回日本薬理学会年会シンポジウム「ケミカルバイオロジーによる難病治療薬開発の最前線」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 栗原崇
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋 (名古屋国際会議場)
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] 有痛性神経障害患者血清のマウスへの受動的移入による疼痛様行動再現の試み (2015)
  • 著者名/発表者名: 栗原崇、福留学、宮田篤郎、結城伸泰
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋 (名古屋国際会議場)
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] 有痛性神経障害患者血清のマウスへの受動的移入による疼痛様行動の再現の試み (2015)
  • 著者名/発表者名: 福留学、宮田篤郎、結城伸泰、栗原崇
  • 学会等名: 第8回桜ヶ丘地区(基礎系)研究発表会
  • 発表場所: 鹿児島 (鹿児島大学医学部鶴陵会館)
  • 年月日: 2015-01-28
• [学会発表] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptideのノックアウトマウスにおける記憶学習障害発症機序の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中島優、神戸悠輝、井上和彦、栗原崇、宮田篤郎
  • 学会等名: 第8回桜ヶ丘地区(基礎系)研究発表会
  • 発表場所: 鹿児島 (鹿児島大学医学部鶴陵会館)
  • 年月日: 2015-01-28
• [学会発表] 脊髄内PACAP-PAC1受容体刺激による長期機械的アロディニアの発症にはアストロサイトの活性化が寄与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 用皆正文、栗原崇、朝田俊秀、川村哲也、神戸悠輝、井上和彦、宮田篤郎
  • 学会等名: 第8回桜ヶ丘地区(基礎系)研究発表会
  • 発表場所: 鹿児島 (鹿児島大学医学部鶴陵会館)
  • 年月日: 2015-01-28
• [学会発表] 有痛性神経障害患者血清のマウスへの受動的移入による疼痛様行動の再現 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福留学、井上隆之、宮田篤郎、結城伸泰、栗原崇
  • 学会等名: 第67回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 北九州 (産業医科大学ラマツィーニホール)
  • 年月日: 2014-11-23
• [学会発表] カゼインキナーゼ1をターゲットとした難治性疼痛治療薬創薬の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 栗原崇
  • 学会等名: 第7回 トランスポーター研究会九州部会
  • 発表場所: 北九州 (産業医科大学ラマツィーニホール)
  • 年月日: 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] Spinal PACAP-PAC1-receptor signaling pathway induces long-lasting mechanical allodynia through the activation of astrocytes in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokai M., Kurihara T., Asada, T., Kambe Y., Inoue K., Miyata A
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington, DC
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] 炎症性疼痛モデルマウスに対するカゼインキナーゼ1(CK1)阻害薬の抗侵害効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 栗原崇、櫻井絵里、豊本雅靖、喜井勲、川元大輔、朝田俊秀、田邊勉、吉村惠、萩原正敏、宮田篤郎
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜 (パシフィコ横浜)
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] PACAPは脊髄内PAC1受容体を介して長期機械的アロディニアを誘発する (2014)
  • 著者名/発表者名: 用皆正文、栗原崇、朝田俊秀、川村哲也、神戸悠輝、井上和彦、宮田篤郎
  • 学会等名: 第12回鹿児島ニューロフォーラム
  • 発表場所: 鹿児島 (鹿児島大学医学部鶴陵会館)
  • 年月日: 2014-07-08
• [学会発表] 副作用を示さない新規疼痛治療薬の発見New Drug Discovery for Pain (2014)
  • 著者名/発表者名: 豊本雅靖、喜井勲、栗原崇、木村亮、小野木博、山本誠、吉田優、細谷孝充、萩原正敏
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第9回年会
  • 発表場所: 大阪 (大阪大学会館)
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [学会発表] 脳虚血におけるPAC1遺伝子発現の抑制メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮田篤郎、三浦綾子、神戸悠輝、辰川英樹、栗原崇、小嶋聡一
  • 学会等名: 第11回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京（日本科学未来館）
  • 年月日: 2014-05-09 – 2014-05-10
• [学会発表] 脊髄痛覚伝達における遊離脂肪酸受容体GPR40の関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 栗原崇、カルキ・プラサンナ、中町智哉、朝田俊秀、吉村 惠、塩田清二、大吉達樹、有田和徳、宮田篤郎
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] 新規中枢性疼痛(脳卒中後疼痛)モデルマウスの確立とその薬理学的特性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 花田朋子、栗原崇、時村洋、宮田篤郎、有田和徳
  • 学会等名: 第39回日本脳卒中学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] PACAP誘発長期疼痛様行動の発症にはPAC1受容体を介する脊髄後角アストロサイトの早期活性化が関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 用皆正文、大納哲也、栗原崇、長谷川麻衣子、朝田俊秀、神戸悠輝、井上和彦、上村裕一、清水隆雄、宮田篤郎
  • 学会等名: 第10回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 遊離脂肪酸受容体GPR40の脊髄疼痛伝達における役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 栗原崇、カルキ・プラサンナ、朝田俊秀、吉村惠、有田和徳、宮田篤郎
  • 学会等名: 第8回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Involvement of G-protein-coupled receptor 40 in the regulation of spinal nociceptive transmission (2013)
  • 著者名/発表者名: Prasanna Karki, Takashi Kurihara, Toshihide Asada, Tatsuki Oyoshi, Megumu Yoshimura, Kazunori Arita & Atsuro Miyata
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: SanDiego, USA
• [学会発表] Development and pharmacological verification of a new mouse model of central post-stroke pain (2013)
  • 著者名/発表者名: T. HANADA, T. KURIHARA, H. TOKIMURA, K. ARITA, A. MIYATA
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: SanDiego, USA
• [学会発表] C-type natriuretic peptide modulates permeability of the blood-brain barrier (2013)
  • 著者名/発表者名: M. BOHARA, Y. KAMBE, T. KURIHARA, T. NAGAYAMA, H. TOKIMURA, K. ARITA, A. MIYATA
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: SanDiego, USA
• [学会発表] Cross-linking of sp1 by transglutaminase 2 suppresses pac1 gene expression in neuronal cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miura, A., Kambe, Y., Inoue, K., Tatsukawa, H., Kurihara, T., Kojima, S. & Miyata, A
  • 学会等名: The 11th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides
  • 発表場所: Pecs, Hungary
• [学会発表] Acute activation of astrocytes in spinal dorsal horn via pac1 receptor is involved in PACAP-induced persistent aversive behavior (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyata, A., Yokai, M., Ohno, T., Hasegawa, M., Kambe, Y., Inoue, K., Kamimura, Y., Shimizu, T. & Kurihara, T
  • 学会等名: The 11th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides
  • 発表場所: Pecs, Hungary
• [学会発表] PACAP特異的受容体を介した脊髄後角アストロサイトの活性化は、PACAP誘発長期疼痛様行動発症に関与する
  • 著者名/発表者名: 用皆正文、栗原崇、朝田俊秀、神戸悠輝、井上和彦、清水隆雄、宮田篤郎
  • 学会等名: 第3回鹿児島神経科学研究会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] C型ナトリウム利尿ペプチドによる血液脳関門透過性の調節
  • 著者名/発表者名: 神戸悠輝、Manoj Bohara、栗原崇、永山哲也、有田和徳、宮田篤郎
  • 学会等名: 第3回鹿児島神経科学研究会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] PACAP-PAC1受容体シグナルを介した長期疼痛様行動の発症には脊髄後角アストロサイトの活性化が寄与する
  • 著者名/発表者名: 用皆正文、栗原崇、朝田俊秀、神戸悠輝、井上和彦、清水隆雄、宮田篤郎
  • 学会等名: 第11回鹿児島ニューロフォーラム
  • 発表場所: 鹿児島
• [図書] 電位依存性Caチャネル. 痛み診療キーポイント. 痛みのScience & Practice 第6巻 (分担執筆) (川真田樹人 編) (2014)
  • 著者名/発表者名: 栗原崇
  • 総ページ数: 264
  • 出版者: 文光堂
• [図書] グルタミン酸受容体. 痛み診療キーポイント. 痛みのScience & Practice 第6巻 (分担執筆) (川真田樹人 編) (2014)
  • 著者名/発表者名: 栗原崇
  • 総ページ数: 264
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 痛み診療キーポイント. 痛みのScience & Practice 第6巻 (分担執筆) (川真田樹人 編) (2014)
  • 著者名/発表者名: 栗原 崇
  • 出版者: 文光堂
• [備考] 鹿児島大学 大学院医歯学総合研究科 生体情報薬理学
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~pharmaco/
• [備考] 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科生体情報薬理学
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~pharmaco/
• [備考] 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科生体情報薬理学
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~pharmaco/
• [産業財産権] 疼痛に関する化合物及び医薬組成物 (2014)
  • 発明者名: 萩原正敏、豊本雅靖、細谷孝充、吉田優、栗原崇
  • 権利者名: 京都大学、東京医科歯科大学、鹿児島大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-12-18
  • 外国
• [産業財産権] 疼痛に関する化合物及び医薬組成物 (2013)
  • 発明者名: 萩原正敏、豊本雅靖、細谷孝充、吉田優、栗原崇
  • 権利者名: 京都大学、東京医科歯科大学、鹿児島大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-261396
  • 出願年月日: 2013-12-18