六君子湯の食欲亢進作用の細胞内メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 25460922
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 武田 宏司 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60261294)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 六君子湯 / 食欲

研究成果の概要

六君子湯は複数の機序によりグレリンシグナルを増強し、食欲不振を改善する。本研究では、グレリンの細胞内エフェクターであるAMPKおよびSIRT1の関与について検討を行った。グレリン受容体（GHSR1a）を発現している培養細胞に六君子湯を添加したところ、SIRT1蛋白量の増加およびSIRT1活性の上昇が認められた。また、六君子湯を投与したICRマウスにおいて心臓のSIRT1蛋白量増加と視床下部SIRT1活性の上昇が認められた。さらに、六君子湯を長期間連日投与したマウスでは、コントロールと比較して有意な寿命の延長が認められた。六君子湯は食欲改善作用に加えて抗加齢作用を有する可能性が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Increased ghrelin signaling prolongs survival in mouse models of human aging through activation of sirtuin1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujitsuka N, Asakawa A, Morinaga A, Amitani MS, Amitani H, Katsuura G, Sawada Y, Sudo Y, Uezono Y, Mochiki E, Sakata I, Sakai T, Hanazaki K, Yada T, Yakabi K, Sakuma E, Ueki T, Niijima A, Nakagawa K, Okubo N, Takeda H, Asaka M, Inui A.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: 21 号: 11 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/mp.2015.220
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serotonin 2C receptor contributes to gender differences in stress-induced hypophagia in aged mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada C, Sadakane C, Nahata C, Saegusa Y, Nakagawa K, Okubo N, Ohnishi S, Hattori T, Takeda H
  • 雑誌名: Psychoneuroendocrinology 巻: 55 ページ: 81-93
  • DOI: 10.1016/j.psyneuen.2015.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gender Differences on Feeding Behavior and Ghrelin-Related Factors during Social Isolation in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada C, Saegusa Y, Nahata M, Sadakane C, Hattori T, Takeda H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 10 ページ: e0140094-e0140094
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0140094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Herbal medicines for the treatment of cancer chemotherapy-induced side effects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi S, Takeda H.
  • 雑誌名: Front Pharmacol 巻: 6 ページ: 14-14
  • DOI: 10.3389/fphar.2015.00014
  • NAID: 120005773990
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A New Strategy Using Rikkunshito to Treat Anorexia and Gastrointestinal Dysfunction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saegusa Y, Hattori T, Nahata M, Yamada C, Takeda H.
  • 雑誌名: Evid Based Complement Alternat Med. 巻: 2015 ページ: 364260-364260
  • DOI: 10.1155/2015/364260
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Administration of exogenous acylated ghrelin or rikkunshito, an endogenous ghrelin enhancer, improves the decrease in postprandial gastric motility in an acute restraint stress mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nahata M, Saegusa Y, Sadakane C, Yamada C, Nakagawa K, Okubo N, Ohnishi S, Hattori T, Sakamoto N, Takeda H.
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil 巻: 26 号: 6 ページ: 821-831
  • DOI: 10.1111/nmo.12336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics of elderly patients with proton pump inhibitor-refractory non-erosive reflux disease from the G-PRIDE study who responded to rikkunshito. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata Y, Tominaga K, Kato M, Takeda H, Shimoyama Y, Takeuchi T, Iwakiri R, Furuta K, Sakurai K, Odaka T, Kusunoki H, Nagahara A, Iwakiri K, Furuta T, Murakami K, Miwa H, Kinoshita Y, Haruma K, Takahashi S, Watanabe S, Higuchi K, Fujimoto K, Kusano M, Arakawa T; G-PRIDE study group.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol 巻: 14 号: 1 ページ: 116-116
  • DOI: 10.1186/1471-230x-14-116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Rikkunshito (traditional Japanese medicine) on enteral feeding and the plasma ghrelin level in critically ill patients: a pilot study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa M, 他6名
  • 雑誌名: Journal of Intensive Care 巻: 2 号: 1 ページ: 53-53
  • DOI: 10.1186/s40560-014-0053-4
  • NAID: 120005595707
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serotonin 2C receptor antagonism ameliorates novelty-induced hypophagia in aged mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nahata M, Muto S, Nakagawa K, Ohnishi S, Sadakane C, Saegusa Y, Iizuka S, Hattori T, Asaka M, Takeda H.
  • 雑誌名: Psychoneuroendocrinology. 巻: 38 号: 10 ページ: 2051-2064
  • DOI: 10.1016/j.psyneuen.2013.03.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathophysiological basis of anorexia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeda H, Muto S, Nakagawa K, Ohnishi S, Sadakane C, Saegusa Y, Nahata M, Hattori T, Asaka M.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 36 ページ: 1401-1405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cisplatin-induced anorexia and ghrelin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hattori T, Yakabi K, Takeda H.
  • 雑誌名: Vitam Horm. 巻: 92 ページ: 301-317
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-410473-0.00012-x
  • 査読あり
• [学会発表] Different response to chronic isolation stress between young and aged mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeda H, Ohnishi S, Nakagawa K, Okudo N, Yamada C, Saegusa Y, Nahata M, Hattori T, Sakamoto, N
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2015
  • 発表場所: ワシントンDC（米国）
  • 年月日: 2015-05-16
  • 国際学会
• [学会発表] The hypophagia after psychological stress in aged male mice is mediated by an interaction of activation of estrogen receptor α with serotonin 2C receptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi S, Nakagawa K, Okudo N, Yamada C, Saegusa Y, Nahata M, Sadakane C, Hattori T, Sakamoto, N, Takeda H
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2015
  • 発表場所: ワシントンDC（米国）
  • 年月日: 2015-05-16
  • 国際学会
• [学会発表] セロトニンによるグレリン分泌の調節機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武藤修一、大西俊介、武田宏司
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター （宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] ストレスによる老齢動物の摂食低下には性差が存在する (2015)
  • 著者名/発表者名: 大西俊介、武藤修一、武田宏司
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター （宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] グレリンシグナルからみた六君子湯の作用メカニズム（漢方セミナー） (2014)
  • 著者名/発表者名: 武田 宏司
  • 学会等名: 第56回日本平滑筋学会総会
  • 発表場所: 新横浜プリンスホテル（横浜）
  • 年月日: 2014-08-08
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養応答シグナルの解明と疾患治療への応用 グレリンシグナルおよびセロトニン2C受容体の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武田宏司, 武藤 修一, 大西 俊介
  • 学会等名: 第14回日本抗高齢医学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 年月日: 2014-06-06
  • 招待講演
• [学会発表] The Possibility of Rikkunshito As a Treatment for Anorexia: a Proposal From a Basic Research Perspective. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeda H, Ohnishi S, Muto S, Nakagawa K, Yamada C, Saegusa Y, Nahata M, Sadakane C, Hattori T, Sakamoto, N.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2014
  • 発表場所: シカゴ（米国イリノイ州）
  • 年月日: 2014-05-06
• [学会発表] Rikkunshito, a Traditional Japanese Kampo Medicine, Ameliorates the Decrease in Feeding Behavior in Aged Mice Exposed to Stress via Enhancement of Endogenous Ghrelin Production. (2014)
  • 著者名/発表者名: Muto S, Ohnishi S, Nakagawa K, Yamada C, Saegusa Y, Nahata M, Sadakane C, Hattori T, Sakamoto, N, Takeda H.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2014
  • 発表場所: シカゴ（米国イリノイ州）
  • 年月日: 2014-05-06
• [学会発表] Association of abnormal ghrelin dynamics with delayed gastric emptying in acute restraint-stressed mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeda H, Ohnishi S, Muto S, Nakagawa K, Yamada C, Saegusa Y, Nahata M, Sadakane C, Hattori T, Sakamoto, N.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2014
  • 発表場所: シカゴ（米国イリノイ州）
  • 年月日: 2014-05-05
• [学会発表] Gender Difference Influences Food Intake Under an Emotional Stress via 5-HT2CR Activation in Aged Mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi S, Muto S, Nakagawa K, Yamada C, Saegusa Y, Nahata M, Sadakane C, Hattori T, Sakamoto, N Takeda H
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2014
  • 発表場所: シカゴ（米国イリノイ州）
  • 年月日: 2014-05-04
• [学会発表] ストレスによる胃機能異常にはグレリンシグナルの異常が関与する（ワークショップ） (2014)
  • 著者名/発表者名: 武藤 修一, 大西 俊介, 武田 宏司
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 年月日: 2014-04-24
• [学会発表] ctivation of Corticotropin-Releasing Factor 2 and Melanocortin-4 Receptors Mediates the Persistent Loss of Appetite Induced by Stress Loading in Advanced Age Mice.
  • 著者名/発表者名: Takeda H, Muto S, Ohnishi S, Nakagawa K, Sadakane C, Saegusa Y, Nahata M, Yamada C, Hattori T, Asaka M. A
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2013
  • 発表場所: オーランド（米国フロリダ州）
• [学会発表] Serotonin 2C Receptor Antagonism Improves Stress-Induced Anorexia in Aged Mice.
  • 著者名/発表者名: 2) Muto S, Ohnishi S, Nakagawa K, Sadakane C, Saegusa Y, Nahata M, Yamada C, Hattori T, Asaka M, Takeda H.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2013
  • 発表場所: オーランド（米国フロリダ州）
• [学会発表] Involvement of Ghrelin Signaling Dysfunction in Acute Restraint Stress-Induced Delayed Gastric Emptying.
  • 著者名/発表者名: 3) Ohnishi S, Muto S, Nakagawa K, Sadakane C, Saegusa Y, Nahata M, Yamada C, Hattori T, Asaka M, Sakamoto, N Takeda H.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2013
  • 発表場所: オーランド（米国フロリダ州）
• [学会発表] 急性拘束ストレスによる胃排出遅延にはグレリンシグナル伝達障害が関与する
  • 著者名/発表者名: 武田宏司
  • 学会等名: 第55回日本平滑筋学会総会
  • 発表場所: 旭川市大雪クリスタルホール（北海道旭川市）
  • 招待講演
• [学会発表] ストレスによる老齢動物の摂食低下には5-HT2C受容体の機能亢進が関与する
  • 著者名/発表者名: 大西俊介、武藤修一、武田宏司
  • 学会等名: JDDW2013 （シンポジウム）
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪他（東京都）