ウイルス肝癌微小環境のMDSC、TAM、Treg誘導機構解明による治療法開発

• 研究課題/領域番号: 25460970
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 近藤 泰輝 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (70455822)
• 研究分担者: 小暮 高之 東北大学, 大学病院, 助教 (70400330) ; 嘉数 英二 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 助教 (20509377)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: HCC / MDSCs / PD-L1 / Tregs / HBV / HCV / 肝細胞癌 / 免疫細胞 / 免疫抑制細胞 / PS-L1

研究成果の概要

我々は、多染色フローサイトメトリーを施行することで、肝細胞癌患者の末梢血や腫瘍中にはPD-L1+MDSCsが有意に増加しており(p<0.001)、これは肝細胞癌の進行に伴って増加していることを見出した。癌微小環境を再現した共培養検討（肝細胞株癌と健常者PBMCsとの共培養）を行ったところ、肝細胞癌株との共培養後にPD-L1+MDSCsは有意に増加した(p<0.05)。健常者と比較して、肝細胞癌患者の末梢血中にはPD-L1+MDSCsが有意に増加しており、治療介入によりその頻度は低下することから、肝細胞癌の新たなバイオマーカーとしてPD-L1+MDSCsは有用である可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Shifting hepatitis B virus genotypes of acute hepatitis B patients in northeast Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue J, Kondo Y, Umetsu T, Yamamoto T, Miura M, Mano Y, Kobayashi T, Obara N, Niitsuma H, Kogure T, Nakagome Y, Kimura O, Iwata T, Morosawa T, Fujisaka Y, Shimosegawa T
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 88 号: 1 ページ: 69-78
  • DOI: 10.1002/jmv.24309
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Significant biomarkers for the management of HCC (2015)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Kimura O, Shimosegawa T
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: Jun;8(3) 号: 3 ページ: 109-15
  • DOI: 10.1007/s12328-015-0568-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential expression of CX3CL1 in HBV-replicating hepatoma cells could affect the migration-activity of CX3CR1+ immune cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Kimura O, Tanaka Y, Ninomiya M, Kogure T, Inoue J, Sugiyama M, Iwata T, Morosawa T, Fujisaka Y, Shimosegawa T
  • 雑誌名: J Virol. 巻: Jul 15;89(14) 号: 14 ページ: 7016-27
  • DOI: 10.1128/jvi.00716-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monitoring Serum Levels of Sorafenib and Its <i>N</i>-Oxide Is Essential for Long-Term Sorafenib Treatment of Patients with Hepatocellular Carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki Shimada, Hoshimi Okawa, Yasuteru Kondo, Takahiro Maejima, Yuta Kataoka, Kanehiko Hisamichi, Masamitsu Maekawa, Masaki Matsuura, Yuko Jin, Masaru Mori, Hiroyuki Suzuki, Tooru Shimosegawa, Nariyasu Mano.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 237 号: 3 ページ: 173-182
  • DOI: 10.1620/tjem.237.173
  • NAID: 130005102859
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Radiation Therapy Is a Reasonable Option for Improving the Prognosis in Hepatocellular Carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Kimura O, Kogure T, Ninomiya M, Umezawa R, Sugawara T, Matsushita H, Jingu K, Nakagome Y, Iwta T, Morsawa T, Fujisaka Y, Iwasaki T, Shimosegawa T
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 237 号: 4 ページ: 249-257
  • DOI: 10.1620/tjem.237.249
  • NAID: 130005108584
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiation therapy has been shown to be adaptable for various stages of hepatocellular carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Kimura O and Shimosegawa T
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 21(1) 号: 1 ページ: 94-101
  • DOI: 10.3748/wjg.v21.i1.94
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Significant roles of regulatory T cells and myeloid derived suppressor cells in hepatitis B virus persistent infection and hepatitis B virus-related HCCs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y and Shimosegawa T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 16(2) 号: 2 ページ: 3307-3322
  • DOI: 10.3390/ijms16023307
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of EpCAM Increases in the Hepatitis B Related and the Treatment-Resistant Hepatocellular Carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura O, Kondo Y, Kogure T, Kakazu E, Ninomiya M, Iwata T, Morosawa T, Shimosegawa T.
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2014 ページ: 172913-172913
  • DOI: 10.1155/2014/172913
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] HPLC-UV method for determination of sorafenib and sorafenib N-oxide in human serum (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Okawa H, Maejima T, Yanagi T, Hisamichi K, Matsuura M, Akasaka K, Tsuchiya M, Kondo Y, Shimosegawa T, Mori M, Maekawa M, Suzuki H, Mano N.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med. 巻: 233(2) ページ: 103-12
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HCV infection enhances Th17 commitment, which could affect the pathogenesis of autoimmune diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Ninomiya M, Kimura O, Machida K, Funayama R, Nagashima T, Kobayashi K, Kakazu E, Kato T, Nakayama K, Lai MM, Shimosegawa T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(6) 号: 6 ページ: e98521-e98521
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0098521
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The expression level of Myeloid differentiation factor 88 might be a significant biomarker for the prognosis of HCC patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, and Shimosegawa T.
  • 雑誌名: Translational Gastrointestinal Cancer 巻: 3(2)
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of microRNA-29a in epigenetic regulation of transforming growth factor-β-induced epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Kogure T, Kondo Y, Kakazu E, Ninomiya M, Kimura O, Shimosegawa T.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 2014 号: 8 ページ: 907-919
  • DOI: 10.1111/hepr.12188
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shimosegawa T . Sequential analysis of amino acid substitutions with hepatitis B virus in association with nucleoside/nucleotide analog treatment detected by deep sequencing (2014)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya M, Kondo Y, Niihori T, Nagashima T, Kogure T, Kakazu E, Kimura O, Aoki Y, Matsubara Y
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 44(6) 号: 6 ページ: 678-684
  • DOI: 10.1111/hepr.12168
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1(OH) vitamin D3 supplementation improves the sensitivity of the immune-response during Peg-IFN/RBV therapy in chronic hepatitis C patients-case controlled trial (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Kato T, Kimura O, Iwata T, Ninomiya M, Kakazu E, Miura M, Akahane T, Miyazaki Y, Kobayashi T, Ishii M, Kisara N, Sasaki K, Nakayama H, Igarashi T, Obara N, Ueno Y, Morosawa T, Shimosegawa T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: May 23;8(5):e63672. 号: 5 ページ: e63672-e63672
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0063672
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct MicroRNAs Expression Profile in Primary Biliary Cirrhosis and Evaluation of miR 505-3p and miR197-3p as Novel Biomarkers (2013)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya, M., Kondo, Y., Funayama, R., Nagashima, T., Kogure, T., Kakazu, E., Kimura, O., Ueno, Y., Nakayama, K., Shimosegawa, T.
  • 雑誌名: PloS one 巻: 8 号: 6 ページ: e66086-e66086
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066086
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of branched chain amino acid formulation on keeping the serum albumin level in the course of hepatocellular carcinoma recurrence. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kakazu E, Kondo Y, Kogure T, Ninomiya M, Kimura O, Iwata T, Morosawa T, Iwasaki T, Shimosegawa T.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med. 巻: 230(4) ページ: 191-196
  • 査読あり
• [雑誌論文] An imbalance of plasma amino acids in patients with cirrhosis disturbs the tricarboxylic acid cycle of dendritic cell. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kakazu E, Kondo Y, Kogure T, Ninomoiya M, Kimura O, Shimosegawa T
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 2013 Dec 10;3:3459. 号: 1 ページ: 3459-3459
  • DOI: 10.1038/srep03459
  • 査読あり
• [雑誌論文] The direct effects of hepatitis C virus on the lymphoid cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y and Shimosegawa T.
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: Nov 28;19(44) ページ: 7889-7895
  • 査読あり
• [学会発表] The expression of Immune-miRs could contribute to the immunopathogenesis of HCV and be modified by 1(OH) vitamin D3 supplementation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuteru Kondo
  • 学会等名: AASLD Annual Meeting
  • 発表場所: 米国 (サンフランシスコ)
  • 年月日: 2015-11-13
• [学会発表] 1(OH)VitD3 supplementation could enhance Th1 immune response during Interferon-free treatment for Chronic hepatitis C patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuteru Kondo
  • 学会等名: American college of Gastroenterology Annual Meeting
  • 発表場所: 米国 (ハワイ)
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] HBV特異的に発現が変化するmiRNAの網羅的解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: JDDW2015
  • 発表場所: 東京、グランドプリンスホテル新高輪
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] インターフェロンフリー・1(OH)VitD3併用治療とインターフェロン併用・1(OH)VitD3併用治療の免疫反応比較 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: JDDW2015
  • 発表場所: 東京、グランドプリンスホテル新高輪
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Differential expression of soluble factors might affect the immunopathogenesis of HBV infection (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuteru Kondo
  • 学会等名: HBV international meeting
  • 発表場所: ドイツ（バートナウハイム)
  • 年月日: 2015-10-04
• [学会発表] 単球細胞におけるmiR146b-5p発現低下は慢性C型肝炎の免疫病態に影響を与える (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: 第51回 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本市、ホテル日航熊本
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] インターフェロンフリー治療とVitamin D併用治療を行った際の免疫解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: 第51回 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本市、ホテル日航熊本
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 免疫調整作用を有するVitamin D 併用治療の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: 第101回 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台市、仙台国際センター
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] HBV持続感染における細胞性免疫反応抑制のメカニズム解析とETV-IFN治療効果予測 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: 第101回 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台市、仙台国際センター
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] HBVジェノタイプ間における免疫細胞動態の差異が生じるメカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: 第101回 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台、仙台国際センター
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] The frequency of HBV-specific IL10 production and MDSCs might predict the responsiveness of Entercavir-Interferon sequential therapy in chronic hepatitis B patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuteru Kondo, Osamu Kimura, Tomoaki Iwata, Tatsuki Morosawa, Yasuyuki Fujisaka, Takayuki Kogure,Yu Nakagome,Tooru Shimosegawa
  • 学会等名: The 11Th JSH Single Topic Conference
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-21
• [学会発表] PD-L1+ MDSCs are likely to become a new biomarker in hepatocellular carcinoma patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Iwata、Yasuteru Kondo、Osamu Kimura, Takayuki Kogure, Tatsuki Morosawa, Yasuyuki Fujisaka, Tooru Shimosegawa
  • 学会等名: AASLD2014 Annual Meeting
  • 発表場所: ボストン、米国
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-12
• [学会発表] Down regulation of hsa-miR146b-5p might affect the immunopathogenesis of chronic hepatitis C patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuteru Kondo, Masashi Ninomiya, Osamu Kimura, Takayuki Kogure, Yasuhito Tanaka, Yu Nakagome, Tomoaki Iwata, Tatsuki Morosawa, Yasuyuki Fujisaka, Tomoo Kobayashi, Tooru Shimosegawa
  • 学会等名: AASLD2014 Annual Meeting
  • 発表場所: ボストン、米国
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-12
• [学会発表] 高度線維化症例におけるVitamin D補充の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、木村修、中込悠、小暮高之、岩田朋晃、諸沢樹、藤坂泰之、小林光樹、佐藤修一、木田真美、小林智夫、宮崎豊、城戸治、小原範之、三浦雅人、涌井裕太、五十嵐勇彦、下瀬川徹
  • 学会等名: JDDW2014
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-26
• [学会発表] B型肝炎の進展、発癌、ETV-IFN Sequential療法効果に影響を与える因子の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、木村修、中込悠、新妻宏文、二宮匡史、小暮高之、岩田朋晃、諸沢樹、藤坂泰之、渡辺大亮、小林智夫、下瀬川徹
  • 学会等名: JDDW2014
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-26
• [学会発表] HBcAg-specific IL10 production might be an important predictor for the responsiveness to Entercavir-Interferon sequential therapy in chronic hepatitis B patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuteru Kondo, Osamu Kimura, Tomoaki Iwata, Tomoo Kobayashi, Yu Nakagome, Tatsuki Morosawa, Takayuki Kogure, Jun Inoue, Yasuhito Tanaka, Tooru Shimosegawa
  • 学会等名: HBV International Meeting on Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: ロサンゼルス、米国
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-06
• [学会発表] 総会長主導企画2 腎疾患における臓器連関の機序と病態発症における意義 肝腎症候群の機序と病態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、下瀬川徹
  • 学会等名: 日本腎臓学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
  • 招待講演
• [学会発表] 肝細胞癌の治療の現状と課題 基調講演 (2014)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会 東北ブロック 第4回学術大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-05-31 – 2014-06-01
  • 招待講演
• [学会発表] CX3CL1-CX3CR1 axisはB型肝炎、肝癌の免疫病態に影響を与える (2014)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、木村修、岩田朋晃、二宮匡史、諸沢樹、小暮高之、藤坂泰之、新妻宏文、中込悠、下瀬川徹
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] 肝細胞癌免疫病態におけるPD-L1+ MDSCsの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岩田朋晃、近藤泰輝、下瀬川徹
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] Hepatoma with HBV replication could attract CX3CR1+ NKG2Dlow NK cells and CX3CR1+PD-1+ CD8+ T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuteru Kondo, Osamu Kimura, Tomoaki Iwata, Tatsuki Morosawa, Masashi Ninomiya, Eiji Kakazu, Takayuki Kogure, Yasuhito Tanaka, Tooru Shimosegawa
  • 学会等名: DDW
  • 発表場所: シカゴ、米国
  • 年月日: 2014-05-03 – 2014-05-06
• [学会発表] 進行肝細胞癌患者におけるソラフェニブ血中濃度と免疫病態解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、岩田朋晃、木村修、諸沢樹、藤坂泰之、島田美樹、小暮高之、二宮匡史、下瀬川徹
  • 学会等名: 第100回 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-23 – 2014-04-26
• [学会発表] An appropriate amount of Sorafenib could suppress the myeloid derived suppressor cells (MDSC) and Tregs in HCC patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Iwata T, Kimura O, Ninomiya M, Morosawa T, Kakazu E, Kogure T, Shimosegawa T
  • 学会等名: AASLD Annual Meeting
  • 発表場所: ワシントン D.C. アメリカ合衆国
• [学会発表] ソラフェニブの血中濃度と免疫細胞動態からみた効果と副作用の関連 (2013)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、岩田朋晃、下瀬川徹
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 肝細胞癌に誘導されたMyeloid-Derived Suppressor Cells(MDSCs)とPD-L1発現の関係 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩田 朋晃, 近藤 泰輝, 木村 修, 二宮 匡史, 小暮 高之, 嘉数 英二, 諸沢 樹, 下瀬川 徹
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたmiR-221発現抑制による肝癌増殖制御 同所移植マウス肝癌モデルを用いたin vivo研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小暮 高之, 近藤 泰輝, 嘉数 英二, 二宮 匡史, 木村 修, 岩田 朋晃, 諸沢 樹, 岩崎 隆雄, 下瀬川 徹
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] B型肝炎治療の最前線 免疫反応解析によるETV-IFN Sequential療法効果の予測 (2013)
  • 著者名/発表者名: 近藤 泰輝, 岩田 朋晃, 下瀬川 徹
  • 学会等名: 日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
• [図書] 新ウイルス性肝炎学（様々な液性因子がB型肝炎免疫病態に与える影響） (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、下瀬川徹
  • 総ページ数: 699
  • 出版者: 日本臨床社
• [備考] 東北大学 消化器内科 ホームページ
  • URL: http://www.gastroente.med.tohoku.ac.jp
• [備考] Researchmap
  • URL: http://researchmap.jp/read0139938/