吸入GM-CSFは肺胞蛋白症病変をどのように改善するか

• 研究課題/領域番号: 25461153
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 田澤 立之 新潟大学, 医歯学総合病院, 准教授 (70301041)
• 研究分担者: 中田 光 新潟大学, 医歯学総合病院, 教授 (80207802) ; 石井 晴之 杏林大学, 医学部呼吸器内科, 准教授 (30406970)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肺胞蛋白症 / GM-CSF / 抗GM-CSF抗体 / 気管支肺胞洗浄液 / 抗GM-CSF自己抗体

研究成果の概要

自己免疫性肺胞蛋白症の新規治療のGM-CSF吸入治療の効果機序の解明を試みた．GM-CSF吸入治療後経過観察で治療前の%VCが予後予測因子となる可能性が示されたが,CTでは線維化所見はほとんどみられず，サーファクタント物質の貯留量との関連の可能性が考えられた．この点はCTスコアがKL-6等の血清マーカーともよく相関することからも示唆された．画像所見の解析では，陰影の範囲に濃度の評価を加味したスコアが治療効果評価に有用で，濃度の改善の作用が大きいことが示唆された． GM-CSF製剤の検討では，糖鎖が肺胞マクロファージへの取り込みを抑えて，生理活性の延長に関与する可能性が示唆された．

研究成果

• [雑誌論文] Pulmonary alveolar proteinosis and granulocyte/macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) inhalation (2016)
  • 著者名/発表者名: Tazawa R, Nakata K
  • 雑誌名: Espert Opinion on Orphan Drugs 巻: 4 号: 1 ページ: 115-123
  • DOI: 10.1517/21678707.2016.1123150
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Outcome of corticosteroid administration in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis: a retrospective cohort study (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Akasaka, Takahiro Tanaka, Nobutaka Kitamura, Shinya Ohkouchi, Ryushi Tazawa, Toshinori Takada, Toshio Ichiwata, Etsuro Yamaguchi, Masaki Hirose, Toru Arai, Kentaro Nakano, Takahito Nei, Haruyuki Ishii, Tomohiro Handa, Yoshikazu Inoue and Koh Nakata
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 15 号: 1 ページ: 88-88
  • DOI: 10.1186/s12890-015-0085-0
  • NAID: 120005758416
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Possible Involvement of Lung Cells Harboring an Abnormal Karyotype in the Pathogenesis of Pulmonary Alveolar Proteinosis Associated with Myelodysplastic Syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriyama M, Yano T, Furukawa T, Takada T, Ushiki T, Masuko M, Takizawa J, Sone H, Tazawa R, Saijo Y, Ishii H, Nakata K.
  • 雑誌名: Ann Am Thorac Soc. 巻: 12 ページ: 1251-1253
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A mathematical model to predict protein wash out kinetics during whole-lung lavage in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akasaka K, （12名略）， Tazawa R, (7名略) Nakata K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 巻: 308 号: 2 ページ: 105-117
  • DOI: 10.1152/ajplung.00239.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Up-regulation of cluster of differentiation (CD) 11b expression on the surface of canine granulocytes with human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagaki K, Nunomura Y, Uchida K, Nakata K, Tazawa R.
  • 雑誌名: J Vet Med Sci. 巻: 76 ページ: 1173-1176
  • NAID: 130004432194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low concentrations of recombinant granulocyte macrophage-colony stimulating factor derived from Chinese hamster ovary cells augments long-term bioactivity with delayed clearance in vitro (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A, Tanaka T, Itoh Y, Yamagata A, Kitamura N, Tazawa R, Nakagaki K, Nakata K.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 68 号: 2 ページ: 118-126
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2014.03.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Duration of benefit in patients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis after inhaled granulocyte-macrophage colony-stimulating factor therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tazawa R, Inoue Y, Arai T, Takada T, Kasahara Y, Hojo M, Ohkouchi S, Tsuchihashi Y, Yokoba M, Eda R, Nakayama H, Ishii H, Nei T, Morimoto K, Nasuhara Y, Ebina M, Akira M, Ichiwata T, Tatsumi K, Yamaguchi E, Nakata K.
  • 雑誌名: Chest 巻: 145 号: 4 ページ: 729-737
  • DOI: 10.1378/chest.13-0603
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of pulmonary alveolar proteinosis following exposure to dust after the Great East Japan Earthquake. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hisata S, Moriyama H, Tazawa R, Ohkouchi S, Ichinose M, Ebina M.
  • 雑誌名: Respir Investig 巻: 51 号: 4 ページ: 212-216
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2013.04.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Light chain (κ/λ) ratio of GM-CSF autoantibodies is associated with disease severity in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nei T, Urano S, Itoh Y, Kitamura N, Hashimoto A, Tanaka T, Motoi N, Kaneko C, Tazawa R, Nakagaki K, Arai T, Inoue Y, Nakata K.
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 149(3) 号: 3 ページ: 357-364
  • DOI: 10.1016/j.clim.2013.10.002
  • 査読あり
• [学会発表] カニクイザルでのGM-CSF反復吸入投与と抗体産生 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之，中垣和英，伊藤祐子，橋本淳史，田中崇裕，赤坂圭一，中田 光
  • 学会等名: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-09
• [学会発表] 会長特別企画2 自己免疫性肺胞蛋白症：新たな治療戦略 GM-CSF吸入療法:前臨床試験 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之
  • 学会等名: 第56回日本呼吸器学会学術講演会(招待講演)
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-09
  • 招待講演
• [学会発表] GATA binding protein 2 (GATA2) mutation identified in a Japanese patient with adult-onset pulmonary alveolar proteinosis (2016)
  • 著者名/発表者名: R. Tazawa, R. Sato, M. Ito, A. P. Hsu, Y. Ito, S. Akagawa, J. Tohyama, A. Hebisawa, K. Ohta, K. Nakata
  • 学会等名: 13th International Congress of Human Genetics in 2016
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-04
  • 国際学会
• [学会発表] 70歳代で発症した顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体α鎖変異による遺伝性肺胞蛋白症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之，伊藤正行，中込一之，赤坂圭一，太田洋充，内田義孝，塩野文子，高田俊範，永田真，遠山潤，萩原弘一，金澤實，中田光
  • 学会等名: 第60回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Inhalation of recombinant human granulocyte/macrophage-colony stimulating factor and induction of the GM-CSF antibody in pulmonary alveolar proteinosis (2015)
  • 著者名/発表者名: R. Tazawa, K. Nakagaki, Y. Ito, A. Hashimoto, T. Tanaka, K. Akasaka, K. Nakata
  • 学会等名: American Thporacic Society International Conference 2015
  • 発表場所: コロラドコンベンションセンター（米国コロラド州デンバー市）
  • 年月日: 2015-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] The Analysis of alveolar macrophage form on BALF specimens in secondary pulmonary alveolar proteinosis (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Ishii, R. Tazawa, Y. Inoue, T. Saraya, T. Koide, T. Handa, M. Morita, S. Yamamoto, Y. Tanino, S. Ohkouchi, K. Tomii, K. Nakata
  • 学会等名: American Thporacic Society International Conference 2015
  • 発表場所: コロラドコンベンションセンター（米国コロラド州デンバー市）
  • 年月日: 2015-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] GM-CSF autoantibody does not completely interfere thhe binding of GM-CSF to its receptor but blocks GM-CSF signaling strongly (2015)
  • 著者名/発表者名: A. Hashimoto, T. Tanaka, M. Higuchi, Y. Itoh, K. Shiiya, K. Akasaka, R. Tazawa, K. Nakata
  • 学会等名: American Thporacic Society International Conference 2015
  • 発表場所: コロラドコンベンションセンター（米国コロラド州デンバー市）
  • 年月日: 2015-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] Sequential GM-CSF inhalation reinforces the efficiency of whole lung lavage to treat auto-immune pulmonary alveolar proteinosis (2015)
  • 著者名/発表者名: S. Ohkouchi, K. Akasaka, T. Ichiwata, M. Ichinose, H. Kurosawa, K. Nakata, R. Tazawa
  • 学会等名: American Thporacic Society International Conference 2015
  • 発表場所: コロラドコンベンションセンター（米国コロラド州デンバー市）
  • 年月日: 2015-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] Outcome of corticosteroids therapy in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Akasaka, T. Tanaka, K. Shiiya, A. Hashimoto, H. Ishii, S. Ohkouchi, R. Tazawa, N. Kitamura, T. Takada, K. Nakata
  • 学会等名: American Thporacic Society International Conference 2015
  • 発表場所: コロラドコンベンションセンター（米国コロラド州デンバー市）
  • 年月日: 2015-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] A novel method for measuring low concentration of GM-CSF autoantibody in the sera of healthy subjects (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Shiiya, A. Hashimoto, T. Tanaka, K. Akasaka, Y. Itoh, R. Tazawa, K. Nakata
  • 学会等名: American Thporacic Society International Conference 2015
  • 発表場所: コロラドコンベンションセンター（米国コロラド州デンバー市）
  • 年月日: 2015-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] GM-CSF吸入薬の非臨床試験としての薬物動態解析方法の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之，中垣和英，伊藤祐子，橋本淳史，田中崇裕，赤坂圭一，中田 光
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-04-18
• [学会発表] Rare Lung Diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Tazawa R
  • 学会等名: 19th Congress of Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: Bali International Convention Centre, Nusa Dua, Bali, Indonesia
  • 年月日: 2014-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] A Preclinical Study for Development of a New GM-CSF Inhalation Drug as a Treatment of Pulmonary Alveolar Proteinosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Tazawa R, Nakagaki K, Ito Y, Hashimoto A, Tanaka T, Akasaka K-I, Nakata K
  • 学会等名: 19th Congress of Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: Bali International Convention Centre, Nusa Dua, Bali, Indonesia
  • 年月日: 2014-11-14
• [学会発表] Adult-Onset Hereditary Pulmonary Alveolar Proteinosis Caused By CSF2RA Deletion (2014)
  • 著者名/発表者名: R. Tazawa, K. Ito, T. Ogi, H. Ishii, T. Sakagami, Y. Ito, A. Hashimoto, T. Tanaka, K.-I. Akasaka, J. Tohyama, K. Nakata
  • 学会等名: Annual Meeting of American Thoracic Society 2014
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2014-05-18
• [学会発表] 成人発症遺伝性肺胞蛋白症とGM-CSF受容体α鎖変異 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之，伊藤健一郎，荻喬博，石井晴之，（5名略）中田光
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪国際会議場，大阪市
  • 年月日: 2014-04-25
• [学会発表] GM-CSF 吸入製剤開発のための前臨床試験の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之，中垣和英，伊藤祐子，橋本淳史，田中崇裕，赤坂圭一，中田光
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪国際会議場，大阪市
  • 年月日: 2014-04-25
• [学会発表] Vital Capacity And Recurrence After Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) Inhalation Therapy For Pulmonary Alveolar Proteinosis.
  • 著者名/発表者名: Tazawa R, (16名略)，Nakata K.
  • 学会等名: American Thoracic society International conference 2013
  • 発表場所: 米国フィラデルフィア市
• [学会発表] 肺胞蛋白症のGM-CSF吸入治療の予後と肺活量
  • 著者名/発表者名: 田澤立之, （15名略），中田光．
  • 学会等名: 第53回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
• [図書] EBM呼吸器疾患の治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之（分担執筆）：肺胞蛋白症はどう治療するべきか，227－232頁，永井厚志監修，一ノ瀬正和 井上義一 舘田一博 弦間昭彦編集
  • 総ページ数: 495
  • 出版者: 中外医学社 ，東京
• [図書] 今日の診断指針第7版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之（分担執筆）：肺胞蛋白症．1035-37頁 金澤一郎 永井良三総編集
  • 総ページ数: 2013
  • 出版者: 医学書院，東京
• [図書] 肺胞蛋白症，山口徹，北原光夫，福井次矢編「今日の治療指針2013年版」，311-312頁 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之（分担執筆）
  • 総ページ数: 1955
  • 出版者: 医学書院，東京
• [図書] 肺胞蛋白症．貫和敏博，杉山幸比古，門田淳一編「呼吸器疾患最新の治療2013-2015」，331-333頁 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之（分担執筆）
  • 総ページ数: 513
  • 出版者: 南江堂，東京
• [産業財産権] 酵母由来組換えヒトGM-CSFに特異的に結合するモノクローナル抗体 (2016)
  • 発明者名: 中田 光，中垣 和英，田澤 立之
  • 権利者名: 出願人 国立大学法人新潟大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-065437
  • 出願年月日: 2016-03-29