筋萎縮性側索硬化症原因遺伝子とＲＮＡ編集酵素との連関カスケードに基づく治療戦略

• 研究課題/領域番号: 25461266
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 帝京大学 (2015); 筑波大学 (2013-2014)
• 研究代表者: 詫間 浩 帝京大学, 医学部, 講師 (00326258)
• 研究分担者: 玉岡 晃 筑波大学, 医学医療系, 教授 (50192183) ; 郭 伸 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 客員研究員 (40160981)
• 連携研究者: 亀田 浩司 帝京大学, 医学部, 助教 (10532749)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / RNA編集 / in vivo電気穿孔法 / TDP-43 / TAF15 / microRNA / ADAR2 / 細胞移動 / 相互作用

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）では多くの蓄積タンパク質、疾患原因遺伝子が見つかっているが、運動ニューロン死を引き起こす作用機序は明らかになっておらず、治療への道筋は得られていない。本研究において変異型TDP-43により特異的に誘導されるmicroRNAが同定されたことは今後の研究の大きな足がかりとなるものと考えられる。また脳発生時の細胞移動にTDP-43などが関係する可能性も示唆され、細胞死の新たなメカニズムや生理的機能についても知見を加えるものと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Jena/Anatomy II(Germany)
• [雑誌論文] Clinical, biochemical and molecular investigation of adult-onset glutaric acidemia type II: Characteristics in comparison with pediatric cases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Kobayashi H, Bo R, Takahashi T, Purevsuren J, Hasegawa Y, Taketani T, Fukuda S, Ohkubo T, Yokota T, Watanabe M, Tsunemi T, Mizusawa H, Takuma H, Shioya A, Ishii A, Tamaoka A, Shigematsu Y, Sugie H, Yamaguchi S.
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 38 号: 3 ページ: 293-301
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.08.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated TDP-43 becomes resistant to cleavage by calpain: a regulatory role for phosphorylation in TDP-43 pathology of ALS/FTLD. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Teramoto S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 未定 ページ: 63-69
  • DOI: 10.1016/j.neures.2015.12.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sixth nerve palsy associated with obstruction in Dorello's canal, accompanied by nodular type muscular sarcoidosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Shioya A, Takuma H, Shiigai M, Ishii A, Tamaoka A
  • 雑誌名: J Neurol Sci pii: S0022-510X(14)00359-1. 巻: 343(1-2) 号: 1-2 ページ: 203-205
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.05.055
  • NAID: 120007136625
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amelioration of acylcarnitine profile using bezafibrate and riboflavin in a case of adult-onset glutaric acidemia type 2 with novel mutations of the electron transfer flavoprotein dehydrogenase (ETFDH) gene (2014)
  • 著者名/発表者名: Shioya A, Takuma H, Yamaguchi S, Ishii A, Hiroki M, Fukuda T, Sugie H, Shigematsu Y, Tamaoka A
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 346(1-2) 号: 1-2 ページ: 350-352
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.08.040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered CpG methylation in sporadic Alzheimer's disease is associated with APP and MAPT dysregulation (2014)
  • 著者名/発表者名: A. Iwata, K. Nagata, H. Hatsuta, H. Takuma, M. Bundo, K. Iwamoto, A. Tamaoka, S. Murayama, T. Saido and S. Tsuji
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 23 号: 3 ページ: 648-656
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt451
  • 査読あり
• [雑誌論文] A unique mouse model for investigating the properties of amyotrophic lateral sclerosis-associated protein TDP-43, by in utero electroporation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu, M., Takuma, H., Yamashita, T., Okada, T., Keino-Masu, K., Ishii, K., Kwak, S., Masu, M., and Tamaoka, A.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 77 号: 4 ページ: 234-241
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.09.009
  • NAID: 120007130577
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurodegenerative disorder FTDP-17-related tau intron 10 +16C → T mutation increases tau exon 10 splicing and causes tauopathy in transgenic mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Umeda T, Yamashita T, Kimura T, Ohnishi K, Takuma H, Ozeki T, Takashima A, Tomiyama T, Mori H.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 183(1) 号: 1 ページ: 211-25
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.03.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome analysis reveals a Japanese family with spinocerebellar ataxia, autosomal recessive 1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Y, Ishiura H, Mitsui J, Takahashi Y, Kobayashi S, Takuma H, Kanazawa I, Doi K, Yoshimura J, Morishita S, Goto J, Tsuji S
  • 雑誌名: J. Neurol. Sci. 巻: 331 号: 1-2 ページ: 158-160
  • DOI: 10.1016/j.jns.2013.05.018
  • 査読あり
• [学会発表] 子宮内電気穿孔法TDP-43遺伝子導入によるin vivo形成封入体の微細形態の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 詫間 浩、赤松 恵、山下 雄也、Hartmut Oehring、岡田 拓也、桝 和子、石井 一弘、Gustav Jirikowski、郭 伸、桝 正幸、玉岡 晃
  • 学会等名: 第55回日本神経学会総会
  • 発表場所: 福岡国際センター
  • 年月日: 2014-05-23
• [学会発表] マウス胎仔電気穿孔法による in vivo TDP-43 遺伝子導入と封入体形成の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 詫間 浩、赤松 恵、山下 雄也、岡田 拓也、石井 一弘、桝 和子、郭 伸、桝 正幸、玉岡 晃
  • 学会等名: 第54回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京・有楽町フォーラム
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症関連タンパク質：TDP-43封入体の形成ーマウス胎仔電気穿孔法による大脳皮質運動野への疾患関連遺伝子の導入 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤松 恵、詫間 浩、山下 雄也、岡田 拓也、石井 一弘、桝 和子、郭 伸、桝 正幸、玉岡 晃
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
• [学会発表] Two japanese cases of adult onset myopathic form of glutaric acidemia type II (2013)
  • 著者名/発表者名: S Yamaguchi, K Yamada, H Kobayashi, T Takahashi, Y Hasegawa, J Purevsuren, T Ohkubo, M Watanabe, T Tsunemi, A Ishii, H Takuma, A Tamaoka, Y Shigematsu, S Fukuda
  • 学会等名: 12th International Congress of Inborn errors of Metablism
  • 発表場所: Barcelona（スペイン）
• [学会発表] TDP-43 aggregation produced by In utero electroporation and its properties in the mouse motor neurons
  • 著者名/発表者名: M. AKAMATSU, H. TAKUMA, T. YAMASHITA, T. OKADA, K. ISHII, K. KEINO-MASU, S. KWAK, M. MASU, A. TAMAOKA
  • 学会等名: Society for Neuroscience 43th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center（アメリカ合衆国）
• [学会発表] Altered CpG methylation in sporadic Alzheimer’s disease is associated with APP and MAPT dysregulation
  • 著者名/発表者名: A. IWATA, K. NAGATA, H. HATSUTA, H. TAKUMA, M. BUNDO, K. IWAMOTO, A. TAMAOKA, S. MURAYAMA, T. C. SAIDO, S. TSUJI
  • 学会等名: Society for Neuroscience 43th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center（アメリカ合衆国）
• [図書] ブレインサイエンス・レビュー 2014 筋萎縮性側索硬化症治療に向けた新規モデル開発とRNA関連因子 (2014)
  • 著者名/発表者名: 詫間 浩
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: クバプロ